恩替卡韦对阿德福韦酯应答不佳患者的疗效分析

陈继林 郭中华 朱珍才 李　殊



恩替卡韦对阿德福韦酯应答不佳患者的疗效分析

陈继林 郭中华 朱珍才 李殊

目的：研究3种不同治疗方案对阿德福韦酯（ADV）应答不佳患者的临床疗效和安全性。方法：A组应用LAM联合ADV挽救治疗，B组应用ETV治疗，C组应用ETV联合ADV治疗。观察治疗前后患者血清肝功能指标（ALT和AST）、HBeAg和HBV DNA水平的变化。结果：治疗36、48周后B组和C组肝功能指标改善情况和HBV DNA 转阴率明显优于A组（P＜0.05）；与B组相比，C组肝功能指标，HBeAg阳性患者阴转率和HBV DNA 转阴率均无明显差异。结论：ETV治疗ADV应答不佳的慢性乙型肝炎患者疗效确切。

恩替卡韦 阿德福韦酯应答不佳 慢性乙型肝炎 拉米夫定

有文献报道，全球大约有20亿人口感染过乙型肝炎病毒（HBV），每年死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（ HCC）患者大约有50万人［1］。为减少肝硬化和肝癌的发生，抗病毒治疗HBV是关键措施［2］。目前被批准用于临床的核苷（酸）类似物包括：拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）。尽管ETV和TDF已经作为慢性乙型肝炎（CHB）初治患者的一线用药，由于我国部分地区经济比较落后，ETV和TDF的日治疗费用相对较高，很多初治的CHB患者仍把ADV作为第一选择。针对ADV应答不佳的CHB患者应该选择什么样的抗病毒治疗方案，本院应用了三种不同的治疗方案并对其临床疗效进行了对比和分析，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 病例来源 选取2010年7月-2013年7月在本院门诊和住院治疗的CHB患者137例，其中男72例，女65例，年龄18～71岁，平均年龄（45.6±14.5）岁。入选患者的具体标准如下： 年龄大于16周岁，至少接受48周ADV的治疗后，HBV DNA含量大于或者等于500 拷贝/ 毫升。治疗前排除标准：药物性肝炎、其他病毒性肝炎或其它类型的肝脏疾病，如脂肪肝、合并人类免疫缺陷病毒（HIV）、有失代偿性肝硬化表现（如肝性脑病等）； 妊娠或哺乳期妇女； 近期接受过保肝、降酶药物治疗以及干扰素、其他核苷酸类药物治疗。入选患者随机分为3组：A组45例，B组43例，C组49例。A、B、C 3组患者在年龄、性别、病程等一般资料上，没有显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案 A组患者口服100 mg /d LAM（葛兰素史克中国公司） 联合10 mg /d ADV（葛兰素史克中国公司），B组患者口服0.5 mg /d ETV（正大天晴药业集团股份有限公司），C组患者口服0.5 mg /d ETV（ 正大天晴药业集团股份有限公司） 联合10 mg /d ADV（葛兰素史克中国公司），3组治疗疗程至少为48周。

1.3 检测方法以及疗效判断 在A、B、C 3组患者治疗前以及治疗4、12、24、36、48 周后，用全自动生化仪检测患者血浆中氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）；采用ELISA法检测血清HBV标志物HBeAg；使用实时定量PCR分析仪检测血清HBV DNA含量，它的最低检测下线为500 拷贝/ 毫升。治疗后由HBeAg阳性变为阴性的例数/治疗前该组HBeAg阳性例数×100％表示为HBeAg阴转率（％）；治疗后HBV DNA≤500 拷贝/ 毫升的例数/该组总例数×100％表示为HBV DNA阴转率（％）。

1.4 统计学处理 所有计量资料均使用SPSS20.0统计软件分析和处理，表示为±s，采用t检验进行比较，计数资料采用卡方检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者治疗4、12、24、36、48 周后ALT和AST水平比较 ①A、B、C 3组在治疗前患者的ALT水平没有明显的差异，在治疗24、36、48周后B组和C组患者ALT水平较A组患者明显下降且差异具有统计学意义（P＜0.05）。和B组患者相比，在治疗后C组ALT水平均无明显差异。见表1。②A、B、C 3组在治疗前患者的AST水平没有明显的差异，在治疗24、36、48周后B、C组患者的AST水平较A组患者下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。在治疗后，B组患者和C组之间AST水平无明显差异。见表2。

2.2 A、B、C 3组患者治疗后HBeAg阳性患者阴转率比较 在137例患者中，HBeAg阳性患者共有76例：A组26例，B组23例，C组27例。A组患者口服LAM联合ADV治疗4、12、24、36、48周后，HBeAg阴转率分别为7.7％、23.1％、30.1％、34.6％、46.2％，A组与B组或C组患者相比无显著性差异。C组患者与B组相比，在治疗后HBeAg阴转率均无统计学意义。见表3。

表1　患者治疗前后肝功能指标ALT变化的比较（U/L）

表2　患者治疗前后肝功能指标AST变化的比较（U/L）

表3　患者治疗前后HBeAg转阴率的比较 （％）

2.3 3组患者治疗后HBV DNA阴转率比较 A组患者治疗4、12、24、36、48周后，HBV DNA阴转率分别为8.9％、17.8％、37.8％、51.1％、64.4％。与A组患者相比，B组和C组治疗36、48周后HBV DNA阴转率明显提高而且差异具有统计学意义（P＜0.05）。B、C 2组相比，在治疗后HBV DNA阴转率均无统计学意义。见表4。

表4　患者治疗前后HBV DNA转阴率的比较 （％）

2.4 不良反应 在治疗期间，A、B、C 3组患者均无严重的不良反应发生，因此3组不良反应发生率相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

ADV应答不佳的主要原因是在长期使用的过程中可能诱导HBV产生耐药性突变，导致对药物的敏感性下降，进而出现病毒的反弹复制。ADV耐药的位点主要为HBV逆转录酶的rtN236T和rtA181V，而且ADV耐药的位点变异发生率，随治疗时间的延长耐药率不断升高［3］。LAM是第一个上市的核苷（酸）类药物，可以有效地抑制HBV复制。因为LAM与ADV无交叉耐药变异位点，所以LAM联合ADV可以用于ADV应答不佳的CHB患者［4］。ETV是一种强效选择性鸟嘌呤核苷类似物，可以强效地抑制HBV复制，能够作用于HBV DNA复制的三个步骤：抑制HBV DNA多聚酶的启动；抑制HBV前基因组RNA逆转录负链的形成；抑制HBV DNA正链的合成而发挥作用。同时ETV耐药基因屏障高，HBV必须有3个或3个以上的耐药位点同时突变才可能产生耐药。《指南》（2010版）建议：ADV应答不佳的CHB患者，如果未曾使用其他核苷（酸）类药物，可改用具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障的药物治疗，或加用与ADV无交叉耐药变异位点的核苷（酸）类药物治疗。对于ADV应答不佳的CHB患者，目前临床上常采用的治疗方案主要有3种：应用LAM联合ADV挽救治疗；应用ETV单药治疗；应用ETV联合ADV治疗。这3种治疗方案都是符合《指南》要求的，但哪一种是最佳的治疗方案却没有达成一致，所以在ADV应答不佳CHB患者治疗方案的选择上还需要进一步探讨。

本研究选择了3种不同的治疗方案，并对结果进行了对比与分析。结果显示ETV组和ETV联合ADV组患者在治疗24、36、48周后，ALT、AST水平较LAM联合ADV组下降明显且差异具有统计学意义。ETV组和ETV联合ADV组患者在治疗36、48周后，HBV DNA阴转率也显著高于LAM联合ADV组。结果提示：针对ADV应答不佳的CHB患者，口服ETV或者ETV联合ADV均比口服LAM联合ADV治疗有着更好地抑制病毒复制和改善肝功能的作用。口服ETV联合ADV与ETV组无明显差异。结果提示：对于ADV应答不佳的CHB患者，ETV单药组的治疗效果与ETV联合ADV组相当。2015年，Hongyu Jia等［5］研究结果也表明对于ADV应答不佳的CHB患者的治疗，ETV单药比LAM联合ADV更加安全有效。

综上所述，对于ADV应答不佳的CHB患者，口服ETV或者ETV联合ADV比LAM联合ADV能更好地抑制病毒复制和改善肝功能。ETV组与ETV联合ADV组在治疗效果和安全性上无明显差异。所以，对于ADV应答不佳的CHB患者，使用ETV单药挽救治疗疗效确切且可以减轻患者的经济负担，值得临床推广。

［1］Arzumanyan A， Reis HM， Feitelson MA. Pathogenic mechanisms in HBV-and HCV-associated hepatocellular carcinoma. Nat Rev Cancer，2013，13（2）∶23～35.

［2］Chang TT， Liaw YF， Wu SS， et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fabrosis/ cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology， 2010，52∶886～893.

［3］王喜红，周莉，霍灵道，等.恩替卡韦治疗对阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎疗效分析［J］.中国药物与临床，2015，15（4）∶559～561.

［4］Wang LC， Chen EQ， Cao J， et al.Combination of Lamivudine and adefovir therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with poor response to adefovir monotherapy. J Viral Hepat 2010，3∶178～184.

［5］Hongyu Jia， Feng Ding， Jianyang Chen， et al.LAM add-on ADV combination therapy or ETV monotherapy for CHB patients with suboptimal response to ADV. Ann Hepatol，2015，14（2）∶175～180.

The treatment effectiveness analysis of ETV in the treatment of patients with suboptimal response to ADV

The People's Hospital of Lianhua，Lianhua 337100，Jiangxi
CHEN Ji-Lin，GUO Zhong-hua，ZHU Zhen-cai，et al

Aim To investigate the efficacy and safety of three different treatment options in patients with suboptimal response to ADV.Methods：A group patients received the combined therapy with LAM and ADV. B group patients received the therapy with ETV. C group patients received the combined therapy with ETV and ADV. The changes in levels of alanine aminotransferase（ ALT）， aspartate aminotransferase （ AST）， HBeAg and HBV DNA before and after treatment，were measured in three groups.Results：The liver function index and serum HBV DNA clearance rates in B and C group were significantly better than those in A group after 36 and 48 weeks of treatment（P＜0.05）.There was no significant difference in the liver function index，HBeAg seroconversion rate and HBV DNA clearance rates between B group and C group.Conclusion：ETV has good therapeutic effect in treating CHB patients with suboptimal response to ADV.

Entecavir；Suboptimal response to ADV；Chronic hepatitis B；Lamivudine /（编审：刘付平 施仲赋）

R541.61

A

1671-8054（2016）03-0063-03

◇护理学研究◇

莲花县人民医院 江西 337100
2016-04-12收稿，2016-05-20修回