噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的临床疗效及对血清白介素18、肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶9水平的影响研究

孙志芬，张媚霞，曲桂红，兰风金



噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的临床疗效及对血清白介素18、肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶9水平的影响研究

孙志芬，张媚霞，曲桂红，兰风金

目的观察噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期的临床疗效，探讨其对血清白介素18(IL-18)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平的影响。方法选取2013年7月—2015年1月沧州和平医院收治的COPD稳定期患者114例，按随机数字表法分为对照组与观察组，每组57例。对照组患者予以常规治疗，观察组患者在对照组基础上加用噻托溴铵治疗；两组患者均连续治疗12周。比较两组患者临床疗效，治疗前后肺功能指标〔第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)、呼气峰流速(PEF)〕及血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，不良反应发生情况。结果观察组患者临床疗效优于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平低于对照组(P<0.05)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论噻托溴铵治疗COPD稳定期患者的临床疗效确切，可有效改善患者肺功能，降低患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，且不良反应较少。

肺疾病，慢性阻塞性；噻托溴铵；治疗结果

孙志芬，张媚霞，曲桂红，等.噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的临床疗效及对血清白介素18、肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶9水平的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(8)：50-53.[www.syxnf.net]

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要特征为持续存在、进行性发展的气流受限[1]。流行病学调查发现，近年来COPD发病率呈逐年上升趋势，严重影响患者的身心健康和生活质量[2]。COPD具体病因和发病机制尚不明确，其发病与多种因素相关。COPD的常见危险因素包括吸烟、化学物质接触、遗传因素、环境污染、职业性粉尘等。目前，COPD稳定期患者的治疗以缓解症状、改善健康状态、改善运动耐力、阻止疾病进展及降低病死率为主[3-5]。另外，COPD稳定期患者的治疗应采用个体化治疗方案，并根据患者临床症状及疾病严重程度进行对症治疗，常用治疗包括支气管扩张剂、糖皮质激素、康复治疗、氧疗及外科治疗等。本研究旨在观察噻托溴铵治疗COPD稳定期的临床疗效，探讨其对血清白介素18(IL-18)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)符合COPD稳定期的诊断标准；(2)签署知情同意书；(3)经医院伦理委员会审核批准。排除标准：(1)有活动性结核、肺癌或有明显支气管扩张患者；(2)对本研究所用药物过敏、神经系统功能异常患者；(3)伴气道反应性增高以及先天或后天性免疫功能缺陷患者；(4)妊娠期或哺乳期妇女。

1.2一般资料选取2013年7月—2015年1月沧州和平医院收治的COPD稳定期患者114例，其中男65例，女49例；年龄50～75岁，平均年龄(59.3±7.5)岁；病程3～18年，平均病程(11.4±2.5)年。按随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，每组57例。两组患者性别、年龄、病程、吸烟史阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为χ2值

1.3诊断标准参照“慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)”[6]中的诊断标准，使用支气管舒张剂后检测肺功能指标，即第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%和第1秒用力呼气容积(FEV1)预计值为30%～50%；呼吸困难分级(mMRC)≥2级或COPD自我评估问卷(CAT)评分≥10分；在过去一年中急性加重次数≥2次，或上一年因急性加重住院1次；咳痰、咳嗽、气促等临床症状稳定或症状表现较轻；外周血白细胞计数为参考范围及肺功能指标较为稳定判定为稳定期。

1.4方法对照组患者予以常规治疗，包括控制性吸氧、营养支持、纠正电解质紊乱等，同时予以沙美特罗替卡松气雾剂(生产厂家：葛兰素史克制药有限公司；进口药品注册证号：H20090241、H20140164；规格：50 μg/500 μg)吸入，1吸/次，2次/d。观察组患者在对照组基础上加用噻托溴铵粉雾剂(生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司；批号：国药准字H20090276；规格：18 μg)18 μg，每晚1次，经干粉器吸入。两组患者均连续治疗12周。

1.5观察指标比较两组患者临床疗效、治疗前后肺功能指标〔FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、呼气峰流速(PEF)〕和血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平及不良反应发生情况。采用杭州会源医疗器械有限公司MostGraph-1肺功能仪检测肺功能指标；治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，置入不含抗凝剂的试管内，于室温下自然凝集20～30 min后离心，分离血清，置于-20 ℃保存待测，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，仪器为日本日立7180型全自动生化分析仪。

1.6临床疗效判定标准显效：患者咳嗽、咳痰、气促等临床症状、体征消失或基本消失；有效：患者咳嗽、咳痰、气促等临床症状、体征有所改善；无效：患者咳嗽、咳痰、气促等临床症状、体征无变化，甚至出现加重。

2　结果

2.1临床疗效观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=4.983，P<0.05，见表2)。

2.2肺功能指标治疗前两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2　两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.3血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平治疗前两组患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.4不良反应两组均未发生严重不良反应。观察组患者出现口干3例、恶心1例，不良反应发生率为7.0%；对照组患者出现声嘶1例、皮疹1例，不良反应发生率为3.5%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.176，P>0.05)。

3　讨论

COPD是一种以气流受限为特征的疾病，与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，可进一步发展为肺源性心脏病和呼吸衰竭，其与有害气体及有害颗粒引起的异常炎性反应有关，且致残率和病死率均较高。目前，临床常采用抗感染、平喘等常规方法治疗COPD稳定期，但临床效果不理想，且对患者肺功能改善作用不明显。故临床采取有效方法治疗COPD稳定期显得尤为重要。

噻托溴铵是新型长效抗胆碱类药物，其可竞争性抑制大、中气道上M1、M3受体，降低平滑肌张力，抑制炎性反应，扩张支气管，从而减少肺过度充气[7-8]。临床研究表明，吸入噻托溴铵能改善COPD患者临床症状、提高患者的生活质量、改善患者肺功能，防止疾病恶化[9]。有研究表明，噻托溴铵能减少气道黏液的分泌，抑制白三烯B和IL-18的释放，改善气道炎症[10]。现代药理学研究表明，噻托溴铵治疗COPD稳定期的作用机制为与乙酰胆碱或M受体激动剂竞争M受体，其中M受体被阻断后可抑制胞内第二信使环磷酸鸟苷，提高环磷酸腺苷的活性，导致胞内Ca2+浓度下降，从而达到舒张支气管平滑肌及抑制腺体分泌的作用。与常规治疗比较，应用噻托溴铵治疗COPD稳定期可明显提高治疗效果，改善患者肺功能，减轻炎性反应。

近年研究发现，炎性因子在COPD发病过程中具有重要作用，其中巨噬细胞可产生细胞因子TNF-α，刺激气道中性粒细胞与单核细胞等释放IL-18，进一步诱导炎性反应[11-12]。IL-18、TNF-α是常用的两种炎性反应的血清标志物。有研究表明，血清IL-18、TNF-α水平与COPD稳定期患者病情密切相关，其能辅助评估COPD患者的病情，预测COPD稳定期的发生风险[13]。蛋白酶/抗蛋白酶失衡是COPD主要发病机制之一，其中MMP-9失衡为主要诱因。MMP-9是基质金属蛋白酶(MMPs)家族中的重要成员，其可分解弹性蛋白和胶原蛋白，使肺弹性蛋白和肺泡表面活性不可逆的丧失以及肺泡壁破坏，从而导致肺组织降解和沉积紊乱，参与肺气肿的形成[14]。研究表明，MMP-9过度表达时，MMPs抑制物的表达随之增加，且可抑制细胞外基质降解，MMP-9水平升高提示COPD的临床症状以气道炎性反应为主，可导致患者肺组织损伤，促进气道重塑[15]。

表3　两组患者治疗前后肺功能指标比较±s)

注：与治疗前比较，aP<0.05；FEV1=第1秒用力呼气容积，FVC=用力肺活量，FEV1/FVC=第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值，PEF=呼气峰流速

表4　两组患者治疗前后血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；IL-18=白介素18，TNF-α=肿瘤坏死因子α，MMP-9=基质金属蛋白酶9

本研究结果表明，观察组患者临床疗效优于对照组；治疗前两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF间无差异，治疗后观察组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于对照组；治疗前两组患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平间无差异，治疗后观察组患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平低于对照组；两组患者不良反应发生率间无差异。表明噻托溴铵治疗COPD稳定期患者的临床疗效确切，可有效改善患者肺功能，降低患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，且不良反应较少，值得临床推广应用。但本研究样本量有限，噻托溴铵的具体作用机制尚需进一步研究，以便为临床提供更可靠的参考依据。

作者贡献：孙志芬进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；曲桂红、兰风金进行实验实施、评估、资料收集；张媚霞进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：李洁晨)

Clinical Effect of Tiotropium Bromide on Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Stable Stage and the Impact on Serum Levels of IL-18，TNF-α and MMP-9

SUNZhi-fen，ZHANGMei-xia，QUGui-hong，LANFeng-jin.

DepartmentofRespiratoryMedicine，HepingHospitalofCangzhou，Cangzhou061000，China

ObjectiveTo observe the clinical effect of tiotropium bromide on chronic obstructive pulmonary disease(COPD)at stable stage，to investigate its impact on serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9.MethodsA total of 114 patients with COPD at stable stage were selected in Heping Hospital of Cangzhou from July 2013 to January 2015，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 57 cases.Patients of control group received conventional treatment，while patients of observation group received extra tiotropium bromide based on control group；both groups continuously treated for 12 weeks.Clinical effect，index of pulmonary function(including FEV1，FVC，FEV1/FVC and PEF)and serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9 before and after treatment，and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of FEV1，FVC，FEV1/FVC or PEF was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while FEV1，FVC，FEV1/FVC and PEF of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of IL-18，TNF-α or MMP-9 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups(P>0.05).ConclusionTiotropium bromide has certain clinical effect in treating COPD at stable stage，can effectively improve the pulmonary function，reduce the serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9，and with less adverse reactions.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Tiotropium bromide；Treatment outcome

061000河北省沧州市，沧州和平医院呼吸内科

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.013

2016-03-19；

2016-07-17)