恩替卡韦与拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关肝衰竭生存率Meta分析

尹洪竹　于伟燕　赵彩彦

050035 石家庄，河北医科大学第三医院感染科



·META分析·

恩替卡韦与拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关肝衰竭生存率Meta分析

尹洪竹于伟燕赵彩彦

050035 石家庄，河北医科大学第三医院感染科

目的通过Meta分析系统评价恩替卡韦和拉米夫定对HBV相关肝衰竭生存率的影响。方法检索2007年至2015年公开发表的中、英文相关文献，严格按照文献纳入、排除标准筛选。采用RevMan 5.2版统计软件进行Meta分析，应用森林图对治疗4周、12周、24周、48周生存率进行分析。结果纳入恩替卡韦和拉米夫定治疗HBV相关肝衰竭有关生存率的中、英文文献18篇，共计1 837例病例纳入研究，其中12篇为队列研究，6篇为randomized controlled trial(RCT)研究。Meta分析结果显示：恩替卡韦组4周、12周、24周、48周HBV DNA阴转率均高于拉米夫定组(4周：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12周：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24周：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48周：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01)。恩替卡韦组4周、12周和24周生存率与拉米夫定组均无差异(4周：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12周：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24周：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57)，而48周生存率高于拉米夫定组(48周：RR值为1.18，Z=2.84，P<0.01)。结论恩替卡韦治疗HBV相关肝衰竭抗HBV疗效及改善远期生存率优于拉米夫定，更适合HBV相关肝功能衰竭的长期治疗。

【主题词】肝功能衰竭；肝炎，乙型；恩替卡韦；拉米夫定；生存率；Meta分析

HBV 相关肝功能衰竭预后差，是乙型病毒性肝炎的主要死因之一。HBV复制是重症化发生发展的关键因素。核苷(酸)类似物能有效抑制HBV DNA复制，从而改善肝功能，降低HBV相关肝功能衰竭的病死率。不同核苷类似物治疗对生存率是否有差异，目前报道结果不尽相同。为此本文检索了2007年以来关于恩替卡韦(entecavir，ETV)和拉米夫定(lamivudine，LAM)治疗HBV相关肝衰竭(HBV-associated liver failure)有关生存率的临床对比研究文献，应用Meta分析探讨二者的疗效差异，为指导临床抗病毒药物的选择、提高效价比提供理论依据。

1　材料与方法

1.1资料来源及检索策略以“liver failure OR hepatic failure OR severe hepatitis B OR serious hepatitis B”、“entecavir AND lamivudine”、“survival rate”为英文主题词，以“慢加急性肝衰竭、慢性重型肝炎、重症肝炎、重型乙型肝炎、肝功能衰竭”、“恩替卡韦AND拉米夫定”、“生存率”为中文主题词，计算机检索2007年1月至2015年6月在Medline、PubMed、CNKI全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库等数据库公开发表的中、英文文献。

1.2文献纳入与剔除标准文献纳入标准：①纳入病例为HBV相关肝功能衰竭，符合我国《肝衰竭诊疗指南》诊断标准或《慢性乙肝防治指南》中重型肝炎诊断标准。②入组病例均有对生存率或死亡率的观察和比较；研究类型包括随机对照试验(RCT)和队列研究；③治疗组为内科常规综合治疗的基础上加用恩替卡韦0.5 mg5kg-15d-1；对照组为内科常规综合治疗基础上加用拉米夫定0.1 mg5kg-15d-1；两组在年龄、性别、肝功能等方面具有均衡可比性：④对重复报道的文献，选择其中最为详细报道的文献进行分析。

文献排除标准：①患者合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或EB病毒、巨细胞病毒感染；或合并有药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎。②患者伴有恶性肿瘤、严重免疫系统疾病、血液系统疾病；③试验设计存在诊断及疗效判定标准不统一，样本资料交待不清楚，未对生存率或死亡率进行观察者。④文献提供的数据在分析时无法转化或应用，非全文刊登者。⑤文献非中文或英文刊登者。

1.3质量评价方法随机对照研究质量评价依据Jadad 评分法：①是否真正随机分配到治疗组或对照组(随机方法描述正确的为2分；作者叙述为随机的为1分)；②是否采用盲法(患者和试验者双盲且叙述其方法的为2分；作者叙述为双盲的为1分；非盲法的为0分)；③是否描述退出标准及退出原因(描述的为1分；未描述的为0分)；总分最高为5分，3分以上为高质量的研究，l-2分为低质量的研究。队列研究质量评估依据NOS文献质量评价量表，≥7分为高质量。

1.4统计学方法统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5．2版统计软件。通过森林图对各研究指标进行分析。研究指标中，生存率、HBV DNA转阴率采用相对危险度(RR)作为系统评价的指标，异质性分析采用齐性检验，当P>0.1时为研究间无统计学异质性，采用固定效应模型(FEM)进行Meta分析；P<0.1时为研究间有统计学异质性，采用随机效应模型(REM)分析。

2　结果

2.1文献纳入情况通过计算机检索，共检索出恩替卡韦、拉米夫定治疗HBV相关肝衰竭对比临床研究52篇，逐一阅读全文并根据纳入、排除标准进一步筛选，最终纳入18篇中、英文文献，共计1 837例，其中6篇表明为RCT研究，但多未描述随机分组方法，所有研究均未使用盲法，故采用Jadad质量记分法进行质量评价，多为低质量文献。12篇为队列研究，依据NOS文献质量评价量表均属高质量文献。各研究的一般情况及质量评价结果(见表1)。

2.2恩替卡韦和拉米夫定对患者HBV-DNA阴转率影响9篇文献观察了恩替卡韦和拉米夫定对HBVDNA转阴率的影响，依据治疗时间分为4周、12周、24周和48周4个亚组，异质性均无统计学意义，采用固定效应模型。恩替卡韦治疗HBV相关肝衰竭各亚组HBV DNA阴转率均高于拉米夫定治疗组(4周：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12周：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24周：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48周：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01)(图1)，疗效具统计学差异。

2.3恩替卡韦和拉米夫定对患者生存率的影响本文分析了恩替卡韦和拉米夫定治疗HBV相关肝衰竭4周(6篇文献)、12周(10篇文献)、24周(7篇文献)、48周(5篇文献)生存率，各组不存在统计学异质性，应用固定效应模型进行分析。治疗4周、

表1　18篇纳入文献基本特征

注：— 文献未交待HBV-DNA阴性参考值；*文献未明确诊断分型

Note: —no HBV-DFNA negative reference is provided in article; * Diagnosed type is not cleared in literature

图1　恩替卡韦和拉米夫定对HBV-DNA阴转率疗效比较Fig.1　Comparison of HBV DNA undetectable rate for Entecavir versus Lamivudine therapy

图2　恩替卡韦和拉米夫定对生存率疗效比较Fig.2　Efficacy comparison of survival rate between Entecavir and Lamivudine

12周、24周两组生存率无差异(4周：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12周：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24周：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57)，而48周恩替卡韦组生存率高于拉米夫定组(48周：RR值为1.18，Z=2.84，P<0.01)(图2)。

2.4文献发表偏倚和敏感性分析对HBV DNA转阴率、生存率分别绘制漏斗图，观察显示略不对称，可能存在发表偏移。考虑各个研究内科治疗方案不同，病情严重程度不同，治疗结果存在差异。对各判定指标选用不同效应模型进行再分析，结论较前无变化；按研究质量评价标准，从纳入的文献中剔除质量相对较差文献后重新进行Meta分析，结论较前无变化；根据样本量的大小对纳入的文献作分层Meta分析，结论较前无变化；对较偏离真值、权重过大或过小的研究予以剔除后进行再分析，结论较前无变化。因此，经敏感性分析可知本研究分析结果比较稳定，结论可靠。

3　讨论

HBV相关性肝功能衰竭是多种因素参与的复杂临床综合征。HBV复制是肝衰竭发生的首要因素，病毒复制可直接导致肝细胞损害，也可诱发宿主产生过激的免疫反应而导致肝功能严重损害。抗病毒治疗可有效降低HBV DNA水平、改善肝功能、降低肝衰竭患者的病死率目前已成共识。拉米夫定和恩替卡韦是目前最为常用的核苷类似物，抗病毒作用强，起效快，但长期应用拉米夫定变异率高，恩替卡韦属高基因屏障抗HBV复制药物，变异率低。二者对HBV相关肝功能衰竭患者的近期和远期生存率是否有差异，本文对此进行了统计分析。

Meta分析显示，恩替卡韦治疗HBV相关肝衰竭第4周、12周、24周、第48周，HBV DNA阴转率均显著高于拉米夫定组。HBV复制下降有利于肝衰竭患者肝功能恢复，有报道HBV-DNA水平与慢性肝衰竭患者病死率高度相关[19]。但本文分析显示尽管恩替卡韦抗病毒疗效优于拉米夫定，但两组24周内生存率并无差异，分析其可能原因在于：①本组入组患者以慢性重型肝炎/慢加急性肝衰竭(CSH/ACLF)为主，存在慢性肝病基础上病情急剧加重。在病情急剧加重期，患者短期病死率主要与肝组织坏死程度相关，而非病毒载量[20]。大量研究显示[5,21,22,23]，CSH/ACLF生存率取决于治疗前患者MELD评分，MELD评分越高，病死率越高。当患者治疗前的肝功能衰竭程度相似时，拉米夫定与恩替卡韦治疗ACLF的短期疗效相当[22]。多变量回归分析显示，年龄、CHE和MELD评分是HBV相关慢加急性肝衰竭患者近期生存率的独立预测因素，而与HBV DNA 水平无相关性[4]。②尽管恩替卡韦组HBV DNA阴转率高于拉米夫定组，但两者均为强效抗HBV药物，拉米夫定也能显著降低HBV DNA水平，从而减轻病毒诱发的肝脏损伤，降低病死率，故恩替卡韦及拉米夫定均是目前治疗HBV相关肝衰竭的一线药物。③HBV相关肝衰竭近期生存率与肝细胞的再生能力相关。AFP是诊断肝癌的特异性标志，但在慢性肝病，尤其是肝衰竭患者，排除肝癌的情况下，AFP升高反映肝内新生幼稚肝细胞的增多，代表肝细胞的再生能力。朱洪芳等[14]研究显示：肝衰竭患者AFP升高组的病死率低于AFP正常组。本文入选文献均未对AFP水平进行观察和分层。④HBV相关肝衰竭患者预后与并发症相关。HBV相关重型肝炎的并发症主要包括腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征和肝性脑病，并发症的出现均可明显增加患者的病死率[13]。多因素变量分析显示腹水和肝性脑病是ACLF患者24周死亡率的独立预测因素，恩替卡韦和拉米夫定不是死亡率独立预测因素[23]。本文纳入的文献中，多数文献并未详细交待治疗过程中并发症的情况。⑤有学者认为，慢性肝炎急性加重是由于机体对HBV产生过强的免疫反应，而快速的病毒抑制可能导致机体免疫反应增强，从而加重肝脏损伤[20]，这也可能是恩替卡韦组较拉米夫定组未能更好地改善近期生存率的原因之一。除上述原因外，恩替卡韦抗病毒治疗有发生严重乳酸酸中毒风险[24]，增加死亡率。但本文入组文献未有恩替卡韦治疗出现乳酸酸中毒的报道。

肝衰竭患者如生存期超过半年，说明肝细胞损伤在一定程度上得到控制，部分肝细胞再生，肝功能有所恢复，且患者HBV DNA多阴转。此期如果HBV DNA复阳或水平升高，可给受损的肝脏带来再次打击，造成致命的肝功能衰竭。临床观察显示拉米夫定组出现病毒学反弹发生于6个月后[6,18]，1年后约41.6%患者出现变异，而恩替卡韦组未发现病毒变异，病毒变异可增加死亡率，这可能是恩替卡韦治疗肝衰竭48周生存率优于拉米夫定的主要原因。有学者观察了恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性重型肝炎/慢加急性肝衰竭96周、144周疗效，发现恩替卡韦总有效率、HBV DNA下降值、HBV DNA阴转率和生存率均优于拉米夫定组[11,18,25]。

总之，恩替卡韦治疗HBV相关肝功能衰竭的抗病毒效果优于拉米夫定，且不容易发生病毒反弹，虽近期生存率与拉米夫定比较未显示其优势，但远期存活率(48周、96周、144周)均高于拉米夫定组，因此恩替卡韦更适合HBV相关肝功能衰竭的长期治疗。

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Survival Meta analysis for Entecavir versus Lamivudine therapy for patients with HBV-related liver failure

YinHongzhu,YuWeiyan,ZhaoCaiyan

DepartmentofInfectiousDiseases，ThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050035，China

YinHongzhu，Email：yinhongzh@126.com

ObjectiveTo evaluate the short-term and long-term survival rate for Entecavir versus Lamivudine in the treatment of patients with HBV-related liver failure through Meta-analysis．Methods Relevant literature published from 2007 to 2015 in Chinese or English were searched, papers fully matching the inclusion criteria were brought into the study．RavMan 5.2 statistical software was utilized for Meta-analysis．The survival rate of 4- week,12- week,24-week, 48-week were analyzed by forest plot．ResultsTotal 1837 patients from 18 controlled clinical trials reported in Chinese and English were recruited in this study, which involving survival rate for Entecavir versus Lamivudine in the treatment of patients with HBV-related liver failure. Among them 12 papers were cohort and 6 were RCT(Randomized Controlled Trial) study. Meta analysis show: HBV DNA undetectable rate of 4-week、12-week、24-week and 48- week in Entecavir group were higher than that in Lamivudine group(4-week：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12-week：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24-week：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48-week：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01), survival rate of four-week, twelve-week, twenty four-week had no significant differences between Entecavir and Lamivudine group(4-week：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12-week：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24-week：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57), fourty eight-week survival rate in Entecavir group was higher than that in Lamivudine group(48-week：RR=1.18，Z=2.84，P<0.01).ConclusionsThe data indicated that Entecavir was more effective in the management of HBV levels and better improve the long-term prognosis of patients with HBV-associated liver failure than Lamivudine, which might be more suitable for long-term treatment to patients with HBV-related liver failure.

Liver failure; Hepatitis B; Entecavir; Lamivudine; Survival rate; Meta analysis

尹洪竹，Email：yinhongzh@126.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.04.018

2016-01-13)