氯吡格雷对缺血性脑血管病患者阿司匹林抵抗影响的临床研究

广州医科大学附属第三医院老年医学科(广州510150)

林慈宽



氯吡格雷对缺血性脑血管病患者阿司匹林抵抗影响的临床研究

广州医科大学附属第三医院老年医学科(广州510150)

林慈宽

目的：研究氯吡格雷对阿司匹林抵抗(AR)的缺血性脑血管病的影响。方法：将200例缺血性脑血管疾病阿司匹林抵抗患者随机分为对照组与观察组，每组100例。对照组患者给予阿司匹林100mg/d口服，观察组患者在给予阿司匹林100mg/d口服的同时给予氯吡格雷75mg/d口服。比较两组患者4周后的血小板聚集率、阿司匹林抵抗和半抵抗发生率显著下降，以及6个月后两组患者缺血性脑血管疾病的复发率。结果：治疗4周后，两组患者的血小板聚集率均有所下降(P<0.05)；观察组患者的血小板聚集率下降幅度显著大于对照组(P<0.05)，且观察组阿司匹林抵抗和半抵抗发生率显著低于对照组(P<0.05)。6个月后，观察组患者复发率显著低于对照组(P<0.05)。结论：对于缺血性脑血管病阿司匹林抵患者，使用氯吡格雷和阿司匹林联合治疗，可显著降低患者血小板聚集率、AR和半AR发生率以及降低患者复发率。

主题词脑缺血/药物疗法阿司匹林/治疗应用血小板聚集/副作用血小板聚集抑制剂/治疗应用@氯吡格雷

阿司匹林作为一种抗血小板聚集药物在心脑血管疾病的预防中被广泛应用，可显著降低降低心脑血管疾病的发生率和病死率[1,2]。但部分患者在长期小剂量口服阿司匹林过程中，仍有心脑血管疾病的发生，并且在进一步治疗过程中，通过加大服用剂量仍不能取得较好的疗效，故“阿司匹林抵抗”被提出[3,4]。氯吡格雷是新一代抗血小板聚集药物，其可以和血小板膜表面的ADP受体结合，进而阻断糖蛋白GPIIb/IIIa和纤维蛋白原结合，以达到抑制血小板聚集的作用。我院于2012年4月至2014年5月收治缺血性脑血管疾病阿司匹林抵抗患者200例给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗，以研究二药对阿司匹林抵抗(AR)的缺血性脑血管病的影响，现分析报告如下。

资料与方法

1一般资料选择我院收治的缺血性脑血管疾病阿司匹林抵抗患者200例，采用随机数组法分为对照组和观察组，其中对照组100例(男56例，女44例)；年龄47～79岁，平均59.2±6.7岁；血小板浓度为(245.32±71.34)×109/L，ADP诱导的血小板聚集率为(82.36±6.85)%，AA诱导下的血小板聚集率为(25.32±4.21)%；观察组100例(男54例，女46例)；年龄47～80岁，平均59.8±6.3岁；血小板浓度为(246.53±72.61)×109/L，ADP诱导的血小板聚集率为(83.14±6.56)%，AA诱导下的血小板聚集率为(25.51±4.45)%。两组患者在性别、年龄、血小板浓度和血小板聚集率等方面比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。所选患者均自愿作为受试对象，并签署知情同意书。

2纳入和排出标准纳入标准：①符合阿司匹林诊断标准即[5]：1.0mmol/LADP诱导后，血小板聚集率大于等于70%；0.5 mg/ mLAA诱导后血小板聚集率大于等于20%；②血小板计数正常；③入选前15d内未服用抗血栓类药物；排除标准：①阿司匹林服用禁忌证患者；②肝肾功能不全、哮喘、心源性休克、急性左心力衰竭患者；③恶性肿瘤患者；④患者有出血倾向或者有血液病；⑤妊娠期妇女。

3治疗方法对照组患者给予口服阿司匹林1次/d，100mg/次。观察组患者给予口服阿司匹林1次/d，100mg/次，同时给予氯吡格雷1次/d，75mg/次。

4血小板聚集率检查方法检测患者治疗前后在AA和ADP诱导剂诱导下的的血小板聚集率。CHRO-NOLOG血小板聚集分析仪(美国)，以北京鼎国生物技术有限公司生产的ADP(浓度为1.0 mmol/L)和美国Chronolog公司的AA(0.5 mg/ml)为诱导剂。静脉抽取患者血液3ml，放置于含有构椽酸钠按(质量分数3.18%)的抗凝真空管中，比例为1∶9，用比浊法在3h内检测患者的血小板聚集率。其中①血小板聚集率大于等于70%；②血小板聚集率大于等于20%。满足以上两者为阿司匹林抵抗(AR)，满足其中之一即为阿司匹林半抵抗(ASR)。

5观察指标治疗前后两组患者的血小板聚集率变化情况、阿司匹林抵抗和半抵抗发生率、不良反应以及6个月后患者的复发率情况。

6统计学方法使用SPSS11.0统计软件统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为有显著性差异，P<0.01为有极显著性差异。

结　果

1治疗后两组患者血小板聚集率比较见表1。治疗4周后，两组患者在AA和ADP诱导下的血小板平均聚集率显著下降(P<0.05)，且观察组患者下降幅度大于对照组(P<0.05)。

表1　治疗后两组患者ADP和AA诱导下的血小板聚集率比较±s)

2两组患者的AR和ASR发生率见表2。治疗4周后，观察组阿司匹林抵抗(AR)发生率显著低于对照组(P<0.05)；观察组阿司匹林半抵抗(ASR)发生率显著低于对照组(P<0.05)；观察组阿司匹林抵抗(AR)和阿司匹林半抵抗(ASR)发生率之和也显著低于对照组(P<0.05)。

表2　治疗后两组患者AR和ASR发生率比较[n(%)]

3两组患者不良反应和复发率比较见表3。治疗期间，两组患者具有部分出现一定的不良反应，如头昏、腹部不适等症状，无需治疗即自行缓解，不影响患者继续接受治疗，观察组患者不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)；治疗6个月后，观察组患者复发率显著低于对照组(P<0.05)。

表3　两组患者不良反应和复发率比较[n(%)]

讨　论

阿司匹林抑制血小板聚集的主要机理是血小板环氧合酶-1附近的529位丝氨酸乙酰化，进而导致其失去活性，以抑制TXA2生成，从而降低血栓，达到预防缺血性脑血管疾病的发生。AR的类型主要有三种：①药物动力学型：即在体外阿司匹林对血小板聚集和TXA2生成具有抑制作用；②假性抵抗性：即阿司匹林仍对抑制TXA2生成有抑制作用，但是其他促效剂依然可以使血小板聚集；③药效学型：即体内和体外，阿司匹林对血小板聚集和TXA2生成都不具有抑制作用。该病的发病机理目前尚在研究之中，研究发现：其主要可能的原因有以下4个[6]：①患者身体对药物敏感度不同，部分患者需要大剂量服用，才具有抑制血小板聚集的作用；②血小板可以通过其他途径被激活；③部分患者服用常剂量的药物，对TXA2抑制仍然不足；④药理学作用靶点可能出现变异。由于阿司匹林抵抗发生的机制较为复杂，到目前为止，尚无特异性治疗方案，但可以通过以下三种方式来改善阿司匹林抵抗的状态：①通过加大对患者阿司匹林剂量来减少阿司匹林抵抗的发生，但患者出现不良反应的概率也会增加，如胃肠道不适和继发出血等症状；②在服用阿司匹林基础上，联合服用其他抗血小板聚集的药物，以达到多种途径对血小板聚集的抑制作用，如丁噻氯匹定、氯毗格雷和潘生丁等[7]；③加用COX-2抑制剂改善AR，同时COX-2抑制剂所具有的抗炎性反应可能会对动脉粥样硬化过程产生影响；但由于其在阻断全身前列环素产生的同时，并不能抑制TXA2的生成，因此患者体内促血栓和抗血栓之间的平衡性可能会被打破，进而导致心血管不良事件的发生率上升。同时相关研究表明：阿司匹林对患者的作用机理是变化的，对于阿司匹林抵抗患者，需要考虑到患者的年龄、体重、性别等因素。因此，探索一种安全、有效的改善阿司匹林抵抗的方法非常重要，通过联合其他药物来改善患者阿司匹林抵抗状况成为近些年的研究热点。本研究结果表明：治疗4周后，两组患者在AA和ADP诱导下的血小板平均聚集率显著下降，且观察组患者下降幅度大于对照组；观察组的阿司匹林抵抗(AR)和阿司匹林半抵抗(ASR)发生率以及不良反应发生率显著低于对照组；且对照组患者复发率为18%，观察组患者为2%，观察组患者复发率显著低于对照组。因此，我们认为：阿司匹林和其他抗血小板聚集药物联合使用，可显著降低患者AR和ASR发生率、发病率，使患者受益。

[1]全细海,夏海滨,阮欢,等. 氯吡格雷对缺血性脑血管病患者阿司匹林抵抗影响的临床研究[J]. 局解手术学杂志,2010,19(4):303-305.

[2]江毅，李春华，于福恩，等.丹红注射液联合阿司匹林治疗缺血性脑病50例[J].陕西中医，2011，32(7)：837-839.

[3]陈少媚,李勇,谢坚. 阿司匹林联合氯吡格雷对阿司匹林抵抗患者预防缺血性脑卒中的疗效评价[J].中国现代医药杂志,2010,12(7):66-68.

[4]程功，闵宁斌，吕晓莉，等.血栓心脉宁对阿司匹林抵抗患者血小板聚集率的影响[J].陕西医学杂志，2013,42(10):1388-1389.

[5]龚雪琴,杨超,胡继川,等. 急性缺血性脑卒中患者的阿司匹林抵抗与预后的相关性[J]. 神经损伤与功能重建,2013,8(6):435-439.

[6]涂小平,郑传丽,许贤瑞. 复方丹参滴丸在脑梗死阿司匹林抵抗患者中的应用研究[J]. 宁夏医科大学学报,2013,35(2):172-174.

[7]李阳,王芝荣. 法莫替丁与雷贝拉唑对冠状动脉内支架术后氯吡格雷抗血小板功能影响的比较[J].陕西医学杂志,2013,42(9):1186-1188.

(收稿：2016-03-28)

R743.33

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.013