扩散加权成像与传统磁共振成像联合诊断乳腺疾病

解 卓XIE Zhuo

王红玉2WANG Hongyu

张 贝1ZHANG Bei

聂 品1NIE Pin

冯 筠2FENG Yun

陈宝莹1CHEN Baoying

扩散加权成像与传统磁共振成像联合诊断乳腺疾病

解 卓1XIE Zhuo

王红玉2WANG Hongyu

张 贝1ZHANG Bei

聂 品1NIE Pin

冯 筠2FENG Yun

陈宝莹1CHEN Baoying

作者单位

1.解放军第四军医大学唐都医院放射科陕西西安 710038

2.西北大学信息科学与技术学院 陕西西安710038

Department of Radiology，Tangdu Hospital Affiliated to the Fourth Military Medical University，Xi'an 710038，China

Address Correspondence to： CHEN Baoying

E-mail： chenby128@163.com

2016-02-20

中国医学影像学杂志

2016年 第24卷 第4期：270-276

Chinese Journal of Medical Imaging

2016 Volume 24 （4）： 270-276

目的 探讨扩散加权成像（DWI）与常规MRI征象联合诊断乳腺疾病的模式及诊断效能。资料与方法 采用前瞻性研究，99例乳腺疾病患者共109个病变术前行3.0T乳腺MRI及DWI检查，经术后病理或长期随访确诊。乳腺良恶性病变的表观扩散系数（ADC）值进行同一观察者、不同观察者共3次测量，采用受试者操作特征曲线、串联并联诊断试验、机器学习探讨多参数联合对乳腺良恶性疾病的诊断效能。结果 ADC值的观察者内组内相关系数为0.950（95% CI 0.928～0.965）；观察者间组内相关系数为0.937（95% CI 0.909～0.956）；良性病变与恶性病变的ADC值分别为（1.447±0.377）×10-3mm2/s、（1.054±0.255）×10-3mm2/s，差异有统计学意义（P＜0.05）。以ADC值1.125×10-3mm2/s为阈值鉴别良恶性病变的敏感度和特异度分别为82.4%、74.1%，联合其他传统MRI征象可使敏感度、特异度高于单一ADC值诊断。结论 ADC值具有良好的可重复性和稳定性，ADC值与传统MRI征象联合应用可以更好地鉴别乳腺病灶的良恶性。

乳腺肿瘤；磁共振成像；扩散加权成像；表观扩散系数；病理学，外科；诊断，鉴别

【Abstract】Purpose To evaluate utilization of diffusion weighted imaging （DWI）combined with traditional magnetic resonance imaging （MRI） in differentiating the malignant from the benign breast lesions.Materials and Methods A cohort of 99 patients with 109 breast lesions were recruited in the study. All the subjects underwent breast MRI and DWI before therapy. The lesions were finally confirmed by histopathology or long-term follow-up. Apparent diffusion coefficient （ADC） of the lesions was measured three times by two radiologists，one of the observers made the measurement twice. Receiver operating characteristic curve （ROC），serial test，parallel test and machine learning were used to differentiate the malignant from the benign lesions.Results The intra group correlation coefficient of ADC value was 0.950 （95% CI 0.928-0.965） and the inter group correlation coefficient was 0.937 （95% CI 0.909-0.956）. The mean ADC of the malignant tumors and the benign lesions was （1.054±0.255）×10-3mm2/s and （1.447±0.377）×10-3mm2/s，respectively；which showed statistical difference （P＜0.05）. Using ADC value of 1.125×10-3mm2/s as threshold to differentiate the malignant from the benign breast lesions，the sensitivity and specificity were 82.4% and 74.1%，respectively. Higher sensitivity and specificity were obtained when diagnosis was made combined with other MRI features compared with ADC value only.Conclusion ADC value demonstrates a good repeatability and stability. Utilization of ADC value combined with conventional MRI features may have a higher diagnostic efficacy in differentiating benign from malignant breast lesions.

【Key words】Breast neoplasms； Magnetic resonance imaging； Diffusion weighted imaging； Apparent diffusion coefficient； Pathology，surgical； Diagnosis，differential

近年来，乳腺癌已成为北美地区女性罹患比率最高的恶性肿瘤［1］，我国乳腺癌发病率以每年2%～7%的速度递增，成为威胁妇女健康的主要疾病之一［2］。乳腺疾病的诊断一直是临床影像诊断工作的重点。乳腺MR平扫及动态增强检查具有较高的敏感度和软组织分辨力，已成为高危乳腺患者筛查、保乳术前评估、乳腺新辅助治疗、乳腺多发病变评估的首选检查方法；然而其特异度较低，浮动范围大［3］，因而导致过度诊疗。扩散加权成像（DWI）是一种功能MRI，因其无需引入外源对比剂，在体反映组织水分子扩散情况，广泛用于诊断缺血性疾病和肿瘤性疾病。本研究拟评估乳腺DWI的量化参数表观扩散系数（ADC）的可重复性和诊断效能，并重点探讨ADC值与传统MRI征象的联合诊断模式和效能，为临床更好地区别乳腺良恶性疾病提供工具。

表1 109个乳腺良恶性病灶的病理类型

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究，连续收集2014年5月—2015年5月行乳腺MR扫描的160例女性患者，其中16例为术后MRI复查患者，主病变已缺如；1例行MRI检查前进行过内分泌、激素类药物治疗；23例因病变长径＜3 mm，难以在DWI上清楚显示；3例因对比剂过敏或幽闭恐惧症中途终止MRI扫描；9例因DWI严重的磁敏感伪影和运动伪影无法观察相应的图像；2例为手术治疗或放化疗后重复扫描；3例乳腺MR检查阴性（BI-RADS 1类）；4例未进行动态增强扫描，无法客观评估病变形态、边缘、大小。排除上述不符合入组的患者后，纳入99例患者共109个病变，其中4例单侧双发病变，4例双侧单发病变，1例双侧共计三发病变，其余为单发病变。19例患者因临床触及包块需进一步行乳腺MRI检查，4例因乳头溢液行乳腺MRI检查，72例因X线筛查和超声检查发现病变需进一步行乳腺MRI检查，4例主动要求行乳腺MRI检查。54例恶性患者中，TisN0M0期5例，T1N0M0期16例，T1N1M0期3例，T2N0M0期15例，T2N1M0期6例，T2N2M0期1例，T2N1M1期1例，T3N1M0期1例，T3N1M1期 1例，T3N2M0期 2例，T3N3M0期 1例，T4N1M0期2例。良性组与恶性组患者年龄、病变大小（以动态增强扫描序列为准，分别测量病变的长径、短径）、经期情况、确诊方式、手术方式、MRI检查至手术确诊间隔、疾病谱等见表1、2。本研究经唐都医院伦理委员会批准，所有纳入患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 乳腺MRI扫描时间选择在月经周期的第7～14天进行。采用GE Discovery MR750 3.0T MR仪。患者取俯卧位，双乳自然下垂，采用乳腺专用线圈（HD 8CH Vibrant Breast Array，GE Healthcare Coils，USA），扫描范围包括双侧乳腺及腋窝区。增强扫描对比剂采用钆双胺，剂量0.2 mmol/kg，采用高压注射器经手背静脉注入，流速2.0 ml/s，然后以相同流速注入15 ml生理盐水冲管。成像序列采用GE乳腺动态增强扫描专用序列VIBRANT（volume image breast assessment）、ASSET（array spatial sensitivity encoding technique）并行采集技术，TR 3.9 ms，TE最小值，视野36 cm×36 cm，重建矩阵320×320，层厚1.4 mm，层间距0。连续扫描5次，然后间隔60 s，继续扫描2次，完成轴位扫描后再进行一次矢状位VIBRANT扫描。

传统DWI采用轴位自旋平面回波序列，对比剂注射前进行扫描，b=0、1000 s/mm2，TR 3600 ms，TE最小值，视野32 cm×32 cm，重建矩阵128×128，层厚4 mm，层间距1 mm，b=0时，激励次数2；b=1000 s/mm2时，激励次数6。

1.3 图像后处理 病理学分析由乳腺病理学医师采用盲法依据最新的指南进行确诊。DWI后处理得到的ADC值经1名放射科医师测量并录入，3个月后进行重复测量以观察同一观察者的复测信度，同时另1名放射科医师重复测量ADC值以评估观察者间的复测信度，放射科医师进行图像后处理及参数测量时均采用盲法。

感兴趣区（ROI）的选择参照病变动态增强图像，在对应层面的DWI b=1000 s/mm2相上，选取病变的最大径层面，避开囊变、坏死区域，人工勾画病变的边缘。另外，为了使ROI尽量减少呼吸运动和心脏搏动的影响，选取同侧乳腺乳头层面的正常腺体画取ROI进行对照，并且对照的ROI应距离病变至少2 cm，如果同侧无法按照上述标准选取对照，则选取对侧乳头层面正常腺体进行对照。典型的ROI选取如图2A。良性组与恶性组病变的ROI面积、相应体素、对照类型见表2。

ADC值的计算采用单指数模型，根据公式（1）［4］计算。ADC值由Functool工作站（GE Advantage Windows 4.6 workstation，Functool 9.4.05 package，ADC、MADC App）测量。

表2 乳腺良恶性病灶患者的临床流行病学及影像学征象比较

其中，e为自然常数，b为扩散敏感因子，本试验中为1000 s/mm2，S（b）和S（0）分别为施加扩散敏感因子为1000 s/mm2和0 s/mm2后同一ROI组织信号的强度，ADC值即为所需求得的参数值。

1.4 联合诊断及机器学习分析 联合指标诊断，分别采用串联诊断实验、并联诊断实验、机器学习进行分析。串联方法A与B敏感度=实验敏感度A×实验敏感度B；串联方法A与B特异度=实验A特异度+（1－实验A特异度）×实验B特异度；并联方法A与B敏感度=实验A敏感度+（1－实验A敏感度）×实验B敏感度；并联方法A与B特异度=实验A特异度×实验B特异度。机器学习分别采用K最近邻（k-nearest neighbor，KNN）分类算法、支持向量模型（support vector machine，SVM）对入组的病变进行分类。使用Matlab 2012b软件分析。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件，方差齐性、正态分布分析分别采用单因素方差分析、Kolmogorov-Smirnov检验，采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient，ICC）评估观察者内和观察者间的测量偏倚。病变组与对照组参数比较采用配对t检验，符合正态分布的良性组和恶性组参数比较采用成组t检验。如果数据不满足正态分布，则组间均数比较采用Mann-Whitney U检验。采用受试者操作特征（ROC）曲线评估参数区别良恶性病变的诊断效能。最佳诊断阈值采用最大Youden指数所对应的参数值；计量资料比较采用χ2检验，相对危险度经χ2检验或者二元Logistic回归得出，P＜0.05表示差异有统计学意义。

表3 109个乳腺良恶性病灶的ADC值比较（×10-3mm2/s）

2 结果

2.1 良恶性病灶影像学征象及临床流行病学资料比较良性组与恶性组患者的年龄、发病部位、病变形态、大小、边缘、动态增强曲线（dynamic contrast enhancementtime intensity curve，DCE-TIC）类型比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。根据不同暴露因素的相对危险度，不规则形态、边缘模糊、较大的长径（长径≥1.5 cm）、DCE-TIC呈Kuhl Type II型（平台型）及III型（廓清型）更可能被诊断为恶性病变。

2.2 观察者内及观察者间测量偏倚 ADC值的测量在同一观察者内的ICC为0.950（95% CI 0.928～0.965），不同观察者间的ICC为0.937（95% CI 0.909～0.956），观察者内和观察者间ICC均＞0.85，表明ADC值测量可重复性较高。

2.3 良恶性病灶ADC值比较及ADC值区别良恶性病灶的诊断效能 同一观察者间隔3个月2次测量和不同观察者分别测量的良恶性病变ADC值见表3。3次ADC值测量中，良性病变与对照腺体、恶性病变与对照腺体、良性病变与恶性病变间ADC值差异均有统计学意义（P＜0.05）。恶性病变的ADC值小于良性病变，良、恶性病变的ADC值均小于正常对照腺体。典型的良、恶性病变图像、DCE-TIC曲线、ADC值参数见图1、2。3次测量ADC值的诊断最佳敏感度、特异度、ROC曲线下面积及诊断阈值见表3。3次测量的ROC曲线见图3。

2.4 联合多参数诊断效能 每个MR特征的诊断效能及串联实验、并联实验联合诊断效能、机器学习（机器学习联合了病变形态、边缘、DCE-TIC类型、长径、ADC值5项指标）各模型得到的区别乳腺良、恶性疾病的敏感度及特异度见表4、5。并联实验ADC值分别与传统MR特征（形态、边界、大小、曲线类型）联合的敏感度较高，但特异度均低于50%，串联实验ADC值与形态、边界的敏感度略低于单一使用ADC值（72.2%比77.6%，73.6%比77.6%），但特异度明显高于单一使用ADC值（81.5%比68.6%，86.5%比68.6%）。机器学习联合了形态、边缘、DCE-TIC类型、长径、ADC值5个特征，KNN模型，最近邻个数K=15时，所得敏感度、特异度最高，分别为87.9%、86.3%，平均敏感度、特异度分别为82.5%、84.3%；SVM模型中，随机选取80%的样本组成训练集，作为SVM模型的训练样本，共进行了500次实验，得到最佳敏感度与特异度为89.6%、92.1%，平均敏感度、特异度分别为87.8%、86.3%；机器学习分析结果显示，联合使用5项指标鉴别乳腺良恶性疾病的效能明显高于单一ADC值。

图1 女，42岁，乳腺纤维腺瘤（箭头）。MRI示左乳内上类圆形异常强化影，边界清楚，长径约2.7 cm，短径约2.4 cm（A）；DCE-TIC呈Kuhl Type I型（流入型）（箭，B）；DWI b=1000 s/mm2时见类圆形扩散高信号影（箭头，C）；ADC伪彩色图上计算得ADC值约为1.48×10-3mm2/s（箭头，D）

图2 女，35岁，浸润性导管癌（箭头）。MRI示左乳外侧不规则形异常强化影，边界模糊，其内见欠强化囊变坏死区，病变长径约2.1 cm，短径约1.3 cm（A）；DCE-TIC呈Kuhl Type III型（廓清型）（箭，B）；DWI b=1000 s/mm2时见不规则形扩散高信号影（箭头，C）；ADC伪彩色图上计算得ADC值约为1.17×10-3mm2/s（箭头，D）

3 讨论

本研究对乳腺病变传统MRI特征参数进行分析，发现病变形态、边界、大小及增强曲线类型均具有较高的敏感度，其中形态和边界的敏感度达90%以上，与Kuhl［4］的研究结果一致，其原因与良恶性病变的生物学行为不同有关，恶性肿瘤细胞多呈浸润性生长，边界较模糊。恶性肿瘤细胞可分泌多种血管生成因子或血管生成拟态，而且其新生血管的成熟度差，血管通透性高，因此恶性病变较良性病变具有更丰富的血供，造影剂会较快流出［5］。然而，上述传统MRI单一指标的特异度均不理想，因此，需进一步寻找新的MRI特征参数，并探索多参数联合诊断的模式，以更大程度地发挥MRI影像学特征的优势，提高诊断效能。

图3 同一名观察者间隔3个月2次测量ADC值及另1名观察者测量ADC值的ROC曲线。曲线下面积分别为0.823、0.823、0.828，表明ADC值作为诊断参考值能够较好地区别乳腺良恶性病变

本研究中，恶性病变的ADC值低于良性病变，与既往研究［6-8］结果一致，这可能是因为乳腺良恶性肿瘤的增殖活性不同，其肿瘤微环境亦有所不同。恶性肿瘤的细胞增殖活跃，排列紧密，细胞外间质减少，细胞膜通透性减低，导致恶性肿瘤内的水分子扩散运动受限。本研究中，良恶性病变的ADC值分布、诊断阈值均低于其他研究［7，9］，可能与3.0T的成像设备以及DWI中选择相对高b值1000 s/mm2有关。但参数值在病变与正常对照腺体的分布趋势一致，即恶性病变、良性病变、正常对照腺体ADC值依次减小。ADC值的测量在同一观察者和不同观察者间一致性较好（ICC＞0.85），表明ADC值具有较高的可重复性和可靠性，与既往研究［10-11］报道一致，提示ADC值具有在临床应用的可能。3次测量ADC值的最大敏感度、特异度分别为82.4%、74.1%，80.4%、79.3%，80.4%、81.0%，表明ADC值具有一定的临床价值。本研究中ADC值的敏感度、特异度略低于张东坡等［9］和Cakir等［10］的研究结果，可能是因为本研究入组的疾病谱较广，导致良恶性病变的ADC值分布重叠较多，且本实验中15%的病变呈现非肿块样强化，在功能MRI测量中更容易受到部分容积效应、运动伪影及磁敏感效应的影响，这些因素可能是影响ADC值诊断效能的原因之一，提示对于非肿块样强化病变尚需要单独进一步深入研究。

表4 各影像特征诊断效能及联合诊断效能比较

表5 机器学习模型及诊断效能

MRI检查提供了更为丰富的多参数信息，如何充分利用这些信息，以更有效地指导临床一直是研究热点。然而探讨联合诊断的报道相对较少，Liu等［11］研究了联合多b值DWI参数的串联诊断实验，得出联合使用灌注分数和真扩散系数可以使区别乳腺良恶性疾病的敏感度达到98.75%，然而该研究并未明确指出串联诊断实验的特异度。本研究首先采用串、并联实验，将ADC值分别与传统MRI的参数两两联合，发现串联使用ADC值和形态或边界进行联合诊断可以得到较高的特异度，可以为临床确诊乳腺病变提供支持，但是其敏感度较低。并联实验所得敏感度均高于90%，但特异度均低于50%，提示这种高敏感度的诊断方式有望应用于疾病筛查，以降低漏诊率，但在病变进一步定性诊断中并无意义。以上串、并联实验仅仅是两两简单联合，为了将更多的参数进行有机联合，本研究运用机器学习的方法，联合了形态、边缘、DCE-TIC类型、长径、ADC值共5个参数，采用两种计算模型进行运算，发现两个模型的平均敏感度、特异度均在80%以上，这可能是因为机器学习有机融合了更多特征，在计算中考虑了各个特征的相互关系，可以更全面高效地运用疾病的特征信息，因而获得了更高的诊断效能。Fehr等［12］通过机器学习的方法联合多个MRI参数评估前列腺癌的分期，并取得了良好的效果。运用机器学习的方法进行多参数联合分析疾病可能发挥越来越重要的作用。本研究的结果是基于本次试验的样本所建立的模型，尚需多中心大样本研究进行论证。

目前，针对乳腺疾病的诊断已经可以获得大量的影像学参数，如何更有效地利用和处理信息，避免人为分析的偏倚是亟待解决的问题，既往研究将DWI联合动态增强［13-14］、扩散张量成像［10］用于诊断乳腺疾病，发现多参数联合可以提高诊断效率。然而具体如何联合、利用何种方法或模型联合仍需要进一步探索，本研究是在联合诊断模式方面做的初步尝试，以期为最佳联合诊断模型的构建提供线索。

［1］Desantis CE，Lin CC，Mariotto AB，et al. Cancer treatment and survivorship statistics，2014. CA Cancer J Clin，2014，64（4）：252-271.

［2］汪登斌. 乳腺MRI应用现状和我国乳腺MRI应用中存在的问题. 中华放射学杂志，2014，48（3）： 177-179.

［3］Peters NH，Borel Rinkes IH，Zuithoff NP，et al. Meta-analysis of MR imaging in the diagnosis of breast lesions. Radiology，2008，246（1）： 116-124.

［4］Kuhl C. The current status of breast MR imaging. Part I. Choice of technique，image interpretation，diagnostic accuracy，and transfer to clinical practice. Radiology，2007，244（2）： 356-378.

［5］赵桂娇，付旷，郭丽丽，等. 3.0T磁共振动态增强曲线与早期强化率对乳腺病变良恶性的鉴别诊断价值. 中国实验诊断学，2013，17（1）： 72-75.

［6］陈敏，梁建超，朱红春，等. 磁共振扩散加权成像在乳腺良性与恶性病变中表观扩散系数值分布的特征比较研究. 实用医学影像杂志，2014，15（1）： 4-6.

［7］Min QH，Shao KW，Zhai LL，et al. Differential diagnosis of benign and malignant breast masses using diffusion-weighted magnetic resonance imaging. World J Surg Oncol，2015，13（1）： 32.

［8］何杰，张焱，程敬亮，等. 单、双指数模型扩散加权成像鉴别诊断乳腺良恶性病变的对比研究. 中国医学影像学杂志，2014，22（1）： 30-33，35.

［9］张东坡，李优伟，毛磊，等. 磁共振扩散加权成像在乳腺良恶性病变中的诊断价值. 中国CT和MRI杂志，2015，13（5）： 66-70.

［10］Cakir O，Arslan A，Inan N，et al. Comparison of the diagnostic performances of diffusion parameters in diffusion weighted imaging and diffusion tensor imaging of breast lesions. Eur J Radiol，2013，82（12）： e801-e806.

［11］Liu CL，Liang CH，Liu ZY，et al. Intravoxel incoherent motion （IVIM） in evaluation of breast lesions： comparison with conventional DWI. Eur J Radiol，2013，82（12）： E782-E789.

［12］Fehr D，Veeraraghavan H，Wibmer A，et al. Automatic classification of prostate cancer Gleason scores from multiparametric magnetic resonance images. Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112（46）： E6265-E6273.

［13］刘玉凤，许茂盛，刘学竞，等. 磁共振扩散加权成像联合动态增强评估乳腺导管内癌与乳腺浸润癌的比较研究. 医学影像学杂志，2014，24（6）： 954-958.

［14］程流泉，李席如，刘梅，等. 多参数MRI的BI-RADS分类对乳腺病变的诊断效能. 中国医学影像学杂志，2015，23（3）：176-182.

（本文编辑 张春辉）

Diffusion Weighted Imaging Combined with Traditional MR Imaging in Diagnosis of Breast Lesions

陈宝莹

2016-01-11

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.04.009

陕西省科技攻关项目（2015SF119）；第四军医大学青年英才支持计划（第一层次）；第四军医大学唐都医院科技创新发展基金自主创新探索项目（2013CXTS005）；第四军医大学唐都医院科技创新发展基金临床研究重大项目（2015LCYJ001）。

R737.9；R730.42