胰岛素激发试验在成人鞍区病变的应用及安全性观察

彭俊祥　桂晓娟　殷延毅　邱明兴　刘　洋　李丹玲

南方医科大学南方医院神经外科　广州　510000



·论著·

胰岛素激发试验在成人鞍区病变的应用及安全性观察

彭俊祥桂晓娟殷延毅邱明兴刘洋李丹玲

南方医科大学南方医院神经外科广州510000

目的探讨胰岛素激发试验(ITT)在成人鞍区病变的应用价值和安全性。方法选择2012-01—2013-06连续收治的鞍区病变患者60例，所有患者均进行ITT试验，检测过程中观察受试者低血糖反应情况及血压、心率等生命体征的变化。结果60例受试者均完成试验，激发试验结果38例(63.3%)为阴性，不同鞍区病变ITT试验的峰值不同以颅咽管瘤峰值最低，脑膜瘤最高(F=3.094，P=0.000)。结论ITT试验能可反应不同鞍区病变的下丘脑-垂体生长激素轴及皮质激素轴功能，测定的GH峰值与IGF-1、BMI相关；在严格选择对象、密切监护情况下，ITT试验用于成人鞍区病变患者安全可靠，有极高的诊断价值。

胰岛素激发试验；鞍区病变；安全性；生长激素缺乏症

鞍区病变性质、位置多变，由于侵袭调节内分泌活动的下丘脑、垂体、垂体柄及三脑室底等结构，常引起内垂体功能减退，而生长激素缺乏(growth hormone deficiency，GHD)是鞍区病变中引起垂体功能减退中常见的一种。实验室检查对GHD的诊断起重要作用，其中胰岛素激发试验(insulin tolerance test，ITT)是最早用于评价垂体生长激素轴的药物刺激试验，也是诊断GHD的金标准，但该试验存在引发严重低血糖风险[1]，因此未能在临床上广泛开展。本文回顾性总结我院2012-01—2013-06收治的60例鞍区病变患者的ITT试验结果，对比不同鞍区病变ITT试验结果，分析该试验在成人鞍区病变的临床意义及安全性，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2012-01—2013-06在我院进行手术的鞍区病变患者60例，男32例，女28例；年龄18个月～63岁，平均(40.25±14.20)岁；其中垂体无功能性腺瘤16例，颅咽管瘤20例，累及鞍区的脑膜瘤8例，鞍区胶质瘤6例，Rathke’s囊肿6例，垂体脓肿4例(以上诊断均经术中观察及术后病理检查同时证实)。术前1周向患者及家属详细说明试验方法、低血糖反应的症状及严重低血糖的危险性，患者家属签同意书后，行胰岛素激发试验。本试验经南方医科大学南方医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1ITT实验：所有患者均空腹10 h过夜后于肘正中静脉处置入静脉插管，先测量基础血糖值，取静脉血查血清GH、COr及IGF-1值，然后静脉注射胰岛素0.10～0.15 U /kg，分别于注射胰岛素后15 min、30 min、45 min、60 min、90 min、120 min抽血测定各时间点的GH和Cor水平，将血浆葡萄糖下降至2.2 mmol/L以下(或基础值的一半)定义为试验激发成功[3-4]，如45 min时血糖值仍未降至2.2 mmol/L或基础值一半以下，需追加胰岛素0.05 U/kg，并重新计时。实验由医生全程陪护，密切监测血糖变化并记录上述各时间点的心率和血压，取血后用EP管留存统一送检验中心检测GH及Cor水平。

1.2.2血清GH检测：采用德国拜尔公司生产的试剂盒以化学发光免疫法测定。GHD诊断标准：ITT激发成功后GH峰值<5 μg/L为激发试验阴性，可以确诊为成人生长激素缺乏症(AGHD)。激发成功后GH峰值≥5 μg/L为激发试验阳性[5]。

2　结果

2.1ITT试验过程所有受试者均完成试验，使用诺和灵R注射液剂量为0.10～015 U/kg(其中0.01 U/kg 25例，0.15 U/kg 35例)。首次注射诺和灵即降到使激发试验成功的血糖值者48例(80%)，需追加胰岛素者12例(20%)，40例受试者在ITT试验过程中发生明显低血糖反应(生命体征的变化、冒汗、心悸等症状)，占受试者总人数的67.7%。未出现如昏迷、休克等严重低血糖反应，这40例受试者低血糖症状均在15～45 min时出现，以30 min时最多见(22例，55%)，出现该症状时的血糖值为1.2～2.8 mmol/L(2.0±0.8) 。对这些受试者立即给予心理安慰及25%的葡萄糖水150 mL口服，均在2～5 min内缓解。

2.1ITT过程中患者血糖、心率、血压的变化经统计分析，血糖出现最低谷值出现在诺和灵注射30 min后，均为1.45 mmol/L，血糖出现次低谷值出现在诺和灵注射45 min后，均数为2.39 mmol/L。各时间点生长激素峰值均<1 ng/mL，差异有统计学意义(χ2=101.038，P<0.05)。受试者在30 min时心率与试验前(0 min)比较显著增高，期间部分患者出现心悸、冒汗等不适，予以心理安慰或少量进食后缓解，此后恢复至试验前水平，而60、90、120 min时的收缩压及30、60、90、120 min的舒张压显著低于试验前(P<0.01)。见表1。

2.3ITT实验过程中GH值变化60例受试者中，激发试验结果为阴性者38例(63.3%)，血GH 的达峰时间明显晚于正常人均在45 min以后，其中包含颅咽管瘤18例，垂体无功能性腺瘤12例，鞍区胶质瘤2例，Rathke’s囊肿2例，垂体脓肿4例，分别占各自群体的90%、75%、33.3%、33.3%、100%。参加该试验的垂体脓肿患者激发试验GH峰值为(3.43±1.02)ng/mL，结果均为阴性。经方差分析，不同鞍区病变的GH基础值和峰值在之间差异有显著性意义(P均<0.05)。见表2。Rathke’s囊肿、垂体瘤、脑膜瘤及胶质瘤患者对激发试验的反应峰值高于颅咽管瘤和垂体脓肿。Rathke’s囊肿、垂体瘤、脑膜瘤及胶质瘤组的GH值明显高于颅咽管瘤和垂体脓肿(P<0.001)，说明颅咽管瘤及垂体脓肿对下丘脑生长激素轴的影响胶其他病变大。在脑膜瘤组GH峰值最大，在颅咽管瘤组GH峰值最小。

表1　胰岛素耐量试验中60例患者不同时点的心率、血糖比较±s)

表2　不同病变患者胰岛素激发试验过程GH值的变化±s)

2.3GH峰值与患者年龄、IGF-1及BMI的相关性固定其他变量不变，分析胰岛素激发试验GH峰值与患者年龄、IGF-1及BMI的相关性。统计结果分析说明，鞍区病变胰岛素激发试验GH峰值与IGF-1、BMI之间显著相关，与年龄不相关。见表3、图1。

表3　GH峰值与Age、IGF-1、BMI的相关性分析

图1　胰岛素激发试验中GH峰值与BMI、及IGF-1的关系

3　讨论

生长激素(growth hormone，GH)是由垂体前叶分泌的有重要生理作用的一种激素，成人以调节物质代谢及维持能量平衡为主。鞍区病变及手术是导致成人生长激素缺乏的重要原因之一。由于GH的分泌具有节律性、脉冲分泌的特点[2]，需行动态刺激实验评估下丘脑生长激素轴功能。目前，常用的生长激素激发试验主要有ITT、精氨酸刺激实验、可乐定GH兴奋实验等，ITT因具有更高的灵敏度和特异度而被视为金标准，因其常见不良反应如心肌缺血、癫痫等令临床医师在评估诊断AGHD的应用中有所保留。本组所有患者均完成ITT，未见明显不良反应，结果能够较好评估患者下丘脑垂体生长激素轴及肾上腺皮质激素轴的功能。

3.1ITT的价值成人生长激素缺乏可引起身体成分异常、能量代谢改变和胰岛素耐受等，通过合适的GH替代治疗能够缓解上述症状[5]。因此，对于鞍区病变患者常需判断是否存在生长激素功能减退，以便及时补充重组人生长激素(rhGH)。然而，GH呈脉冲式分泌，一次随机的血清GH水平不足以反映垂体生长激素轴的功能，所以，需借助刺激生长激素分泌的激发试验检测血清GH水平[5-8]。ITT被认为是诊断生长激素缺乏症的金标准。此外，低血糖对ACTH释放也是一个强刺激，该试验也可同时检测皮质醇以了解垂体-肾上腺皮质轴的完整性，故胰岛素诱发低血糖刺激GH分泌实验在临床上常作为首选。因成年鞍区病变导致的垂体功能受损的患者患生长激素缺乏症的几率很高，因此，ITT试验对于患者及时诊断、合理用药具有重要的临床意义。

本组所有受试者均完成试验，其中激发试验结果为阴性38例(63.3%)，经统计分析，不同鞍区病变的GH基础值和峰值差异有统计学意义，GH峰值能够反映不同鞍区病变的内分泌学特点，Rathke’s囊肿、垂体瘤、脑膜瘤及胶质瘤组的GH值明显高于颅咽管瘤和垂体脓肿，说明颅咽管瘤及垂体脓肿对下丘脑生长激素轴的影响较其他病变大。因此胰岛素激发试验能够很好的评价下丘脑垂体生长激素轴，对生长激素缺乏程度有很高的诊断价值。值得注意的是，本组垂体脓肿患者均出现了垂体生长激素轴及肾上腺皮质激素轴的缺乏，说明垂体脓肿对下丘脑垂体功能的影响巨大，需引起神经外科医师的高度重视。

3.2ITT的安全性在ITT实验中，胰岛素诱发低血糖存在一定的风险。Shah等[4]报道3例行ITT试验的患儿由于低血糖处理不当导致脑水肿而死亡的病例。因此，虽然ITT是评价生长激素和皮质激素轴功能减退的金标准，但其潜在的危险性备受关注。本组根据ITT的入选和排除标准严格筛选受试者(有冠心病、癫痫史者排除)；试验前备好25%葡萄糖等药物，在试验中密切监测受试者生命体征以及低血糖症状，在30 min左右这个血糖最低时段，密切注意低血糖的发生情况(头晕、心悸、饥饿、出汗、发热、眼花、乏力等症状)；对低血糖症状明显的受试者立即给予心理安慰或口服葡萄糖水，不适症状均很快缓解，确保受试者安全，60例中未出现昏迷、惊厥等严重低血糖反应。

本组绝大部分(92.5%)受试者按0.10～0.15 U/kg的起始剂量给予诺和灵后均可在45 min内使血糖达到目标值，在5例需多次追加诺和灵的患者中，2例颅咽管瘤患者的BMI分别为28.0、26.3，考虑出现了胰岛素耐受，推测可能与患者肥胖相关。对患者ITT试验前和试验过程中心率、血压等生命体征的观察发现，30 min时的心率较试验前明显升高(P<0.01)，30、60、90、120 min时的舒张压以及60、90、120 min时的收缩压较试验前明显降低(P<0.01)，考虑与低血糖发作时交感神经兴奋性增加有关。进一步分析本组资料，固定其他变量不变，鞍区病变胰岛素激发试验GH峰值与IGF-1、BMI之间显著相关，与年龄无显著相关性。在行ITT前应充分考虑与患者IGF-1基础值及BMI值的特点，根据不同患者情况，结合GH峰值，优化ITT流程，既能对患者的垂体功能进行及时、合理评估，又能最大限度减少并发症。

综上所述，本组资料显示胰岛素激发试验GH峰值能够反应不同鞍区病变的内分泌学特点，能够很好的评价下丘脑垂体生长激素轴，而本研究中所有患者血糖均达到基础血糖一半或2.2 mmol/L以下，未出现严重的低血糖反应，说明胰岛素激发试验仍然适合于大多数鞍区病变患者，只要采取必要的监护措施，仍是一种安全、实用的垂体功能减退的诊断试验，值得临床推广。

[1]Gómez JM，Espadero RM，Escobar-Jiménez F，et al.Growth hormone release after glucagon as a reliable test of growth hormone assessment in adults [J].Clin Endocrinol (Oxf)，2002，56(3)：329-334.

[2]Growth Hormone Research Society.Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence：summary statement of the GH Research Society.GH Research Society[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85(11)：3 990-3 993.

[3]Qi S，Peng J，Pan J，et al.Growth and weight of children with craniopharyngiomas based on the tumour location and growth pattern.J Clin Neurosci[J].2013，20(12)：1 702-1 708.

[4]Shah A，Stanhope R，Matthew D.Hazards of pharmacological tests of growth hormone secretion in childhood [J].BMJ，1992，304(6 820)：173-174.

[5]Ho KK，GH Deficiency Consensus Workshop Participants.Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II：a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology，Lawson Wilkins Society，European Society of Endocrinology，Japan Endocrine Society，and Endocrine Society of Australia[J].Eur J Endocrinol，2007，157(6)：695-700.

[6]Simsek Y，Karaca Z，Tanriverdi F，et al.A comparison of low-dose ACTH，glucagon stimulation and insulin tolerance test in patients with pituitary disorders[J].Clin Endocrinol (Oxf)，2015，82(1)：45-52.

[7]Sarlos S，Inder WJ.Selective use of the insulin tolerance test to diagnose hypopituitarism[J].Intern Med J，2013，43(1)：89-93.

[8]Ajala O，Lockett H，Twine G，et al.Depth and duration of hypoglycaemia achieved during the insulin tolerance test[J].Eur J Endocrinol，2012，167(1)：59-65.

(收稿2016-07-20)

Clinical observation of application and safety of insulin tolerance test in sellar lesions

PengJunxiang，GuiXiaojuan，YinYanyi，QiuMingxing，LiuYang，LiDanling

DepartmentofNeurosurgery，NanfangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou，51000，China

ObjectiveTo evaluate the practical value and safety of the insulin tolerance test (ITT) in patients with sellar lesions.MethodsA total of 60 patients with sellar lesions admitted from July 2012 to June 2013 were involved in this study.All patients underwent the ITT test.The reaction to hypoglycemia，changes in blood pressure and heart rate，and other vital signs were observed in the process of clinical investigation.ResultsAll the 60 subjects completed the trial，based on the provocation test，the result of 38 cases (63.3%) was negative.Peak GH responses were different between the groups(F=3.094，P=0.000).The lowest peak GH was in craniopharyngioma group and the highest peak GH was in meningioma.ConclusionITT test can reflect the different the hypothalamic-pituitary growth hormone and corticosteroids axis function of sellar lesions.There was a highly significant correlation between peak GH values and IGF-1，BMI value.When ITT is carried out in carefully selected patients with sellar lesions，it is a safe and reliable clinical diagnostic test.

Insulin tolerance test；Sellar lesions；Security；Growth hormone deficiency

广东省自然科学基金，编号：2015A030310279

R743

A

1673-5110(2016)16-0003-03