自拟补肾调肝止颤汤治疗肝肾不足型帕金森病临床研究

黄汝成　金远林　赵贝贝　崔晓峰　周蔚华　孔　杰　翟　亮

(深圳市宝安区中医院脑病科，深圳，518133)



自拟补肾调肝止颤汤治疗肝肾不足型帕金森病临床研究

黄汝成金远林赵贝贝崔晓峰周蔚华孔杰翟亮

(深圳市宝安区中医院脑病科，深圳，518133)

目的：观察自拟补肾调肝止颤汤治疗肝肾不足型帕金森病(PD)的临床疗效。方法：选取70例PD患者随机分为观察组和对照组各35例。对照组采用美多芭配合安慰剂治疗，观察组则使用美多芭联合自拟补肾调肝止颤汤内服，观察2组治疗中左旋多巴的日均摄入量、治疗后的疗效及治疗前后PD评定量表(UPDRS)、PD睡眠量表(PDSS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、简短精神状态量表(MMSE)、PD生活质量量表(PDQ-39)、中医证候积分的改善情况，记录2组不良反应发生情况。结果：治疗1个疗程后，2组各项评分均有显著改善，但观察组改善幅度更大(P<0.05)；而1个疗程结束后6个月，观察组各项指标均较疗程结束时变化不大，但对照组却发生明显变化(P<0.05)，而与同期观察组比较，其UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMD、PDQ-39及中医证候评分均明显较高而PDSS、MMSE明显较低(P<0.05)。观察组平均每日左旋多巴的摄入量显著少于对照组，而有效率85.7%则显著高于对照组57.1%(P均<0.05)；但2组不良反应发生率差异无统计学意义。结论：补肾调肝止颤汤联合美多芭能够改善肝肾不足型PD患者运动症状和非运动症状，提高患者生活质量，减轻药物的不良反应，值得临床推广。

帕金森病；补肾调肝止颤汤；肝肾不足证

帕金森病(Parkinson Disease，PD)是一种常见于中老年人的慢性进展性中枢神经系统变性疾病，其临床以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等运动症状以及精神障碍、睡眠行为异常、感觉障碍、自主神经功能紊乱等非运动症状的表现为特征[1]。目前临床上仍以西药治疗为主，在一定时间内可明显改善患者症状，但随着长期用药和疾病的发展，疗效进行性下降，不良反应日趋严重[2]。中医学认为：虚气留滞是PD的基本病机，元、宗、营、卫诸气亏虚、肝肾不足是PD的发病基础，而气滞、痰浊、血瘀、内风等留滞症候则是PD的发病依据[3]。其根据一辨一治原则所拟定的治疗方案有其独特的优势。本组研究中，我们运用中医理论，采用自拟补肾调肝止颤汤治疗肝肾不足型PD，并与常规西医治疗进行对比，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月至2015年6月就诊于深圳市宝安区中医院脑病科门诊的PD患者70例，随机分为观察、对照2组各35例，其中观察组有男18例，女17例，平均年龄(60.35±9.36)岁，病程(6.41±3.52)年，Hoehn-Yahr分级(2.27±0.31)，分别有大学及以上学历15人，中学学历10人，小学及以下学历10人；对照组35例，其中男20例，女15例，平均年龄(61.24±8.96)岁，病程(6.60±3.74)年，Hoehn-Yahr分级(2.38±0.29)，分别有大学及以上学历16人，中学学历12人，小学及以下学历7人。2组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2入选标准2组患者均符合西医诊断标准及中医肝肾不足证诊断标准。西医标准参照欧洲神经病协会联盟和国际运动障碍性疾病协会欧洲分会于2013年制定的PD诊断指南制定的诊断标准[4]；中医诊断标准参照1992年中华全国中医学会老年医学会《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》中的诊断标准[5]。2组患者均40～80岁；Hoehn-Yahr分级≤Ⅲ；签署知情同意书。排除合并有严重心、肝、肾、造血系统疾患、恶性肿瘤、精神障碍或重症感染者，过敏体质者；排除各种帕金森综合征及帕金森叠加综合征者；排除不能配合、完成试验者。

1.3治疗方法2组患者按照专科医生指导服用美多芭(罗氏制药有限公司，国药准字：H10930198，每片含有左旋多巴200 mg与苄丝肼50 mg)治疗，根据病情给予增减，观察组在基线治疗前提下加服补肾调肝止颤汤，该方组成：何首乌10 g、熟地黄10 g、白芍10 g、甘草10 g、龟甲10 g、当归10 g、钩藤15 g、天麻15 g、柴胡10 g、鸡血藤15 g等，以上中药加水500 mL浸泡30 min后水煎取汁100 mL，再加水300 mL，煎至100 mL，两煎混合后，分早晚各1次温服，1剂/d。对照组予以与观察组同剂量、性状、味道的安慰剂溶液，主要成分为一种与治疗无关的麦芽精。2组用药疗程均为3个月。

1.4观察指标观察3个月疗程内2组患者左旋多巴的平均日摄入量(一片美多芭含200 mg左旋多巴)以及1个疗程后2组的疗效；记录治疗前及开始治疗后3个月、9个月的下列指标变化：1)帕金森病评定量表(UPDRS)评分；2)帕金森病睡眠量表(PDSS)；3)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)；4)帕金森病生活质量量表(PDQ-39)；5)简短精神状态量表(MMSE)评分，其正常范围为：文化程度小学及以下>20分，中学>22分，大学及以上>24分；6)中医证候积分：按照中华全国中医学会老年医学会《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》中的相关内容制定帕金森病肝肾不足、气血两虚证的证候分级量表。证候包括运动症状(颤振、作强技巧、肢体拘痉障碍、姿势改变等)与非运动症状(腰膝酸软、头晕、耳鸣、消瘦、烦热、盗汗、自汗、少寐、健忘等)，根据病情轻(1～3分)、中(4～6分)、重(7～10)分的不同分别赋分[6]。2组疗效判断：采用尼莫地平法:[(治疗前UPDRS总分-治疗后-UPDRS总分)/治疗前UPDRS总分]×100%。治疗后UPDRS总分较治疗前减少100%为临床治愈；减少50%以上者为显效；减少20%～49%为有效，减少1%～20%为无效。治疗有效例数=痊愈例数+显效例数+有效例数。记录2组治疗后12个月内不良反应的发生情况(肝肾功能损害，血、尿、粪常规异常，精神症状，开关现象、剂末现象等运动症状)。

2　结果

2.12组治疗前后各项评分情况比较结果显示，治疗前2组无论是UPDRS,PDSS,HAMD,PDQ-39，MMSE还是中医证候评分，差异无统计学意义(P>0.05);而治疗3个月，即1个疗程后，2组各项评分均有显著改善，但观察组改善幅度更大(P<0.05)；而治疗后9个月，即1个疗程结束后6个月，观察组各项指标均较疗程结束时变化不大，但对照组却发生明显变化(P<0.05)，而与观察组比较，其UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMD、PDQ-39及中医证候评分均明显较高而PDSS、MMSE明显较低(P<0.05),证明其病情较治疗后3个月有所回升。见表1。

2.22组治疗中左旋多巴平均每日摄入量、治疗后疗效及不良反应情况比较结果显示，观察组联合使用补肾调肝止颤汤后，其平均每日左旋多巴的摄入量显著少于对照组，而疗程结束后，观察组有效率85.7%，显著高于对照组57.1%(P均<0.05)；但2组不良反应发生率分别为11.4%和17.1%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后各项评分情况比较

表2　2组治疗中左旋多巴平均每日摄入量、治疗后疗效及不良反应情况比较

3　讨论

PD主要病变位于中脑黑质、纹状体、苍白球等处，西医认为，PD发病多因为氧化应激导致氧自由基破坏纹状体多巴胺(DA)能神经元，脑组织铁离子超载，特异性损害脑组织并且超量的兴奋性氨基酸对神经细胞产生毒性损害诱导其凋亡，以至于黑质DA能神经元变性，纹状体内多巴胺含量大量减少，且与之拮抗的乙酰胆碱系统功能相对亢进，从而出现运动障碍、肌强直和静止性震颤等一系列症状[7]。左旋多巴类药物仍是目前治疗该疾病最有效的药物，但随着服药时间的延长，会出现各种运动并发症，包括开关现象、异动、剂末现象等，且无法阻止PD的发展进程；同时大量临床研究表明[8-9]，使用化学药品仅仅能够缓解症状，而外科手术则以脑深部高频电刺激治疗，术后仍需长期口服西药，其不仅肝肾损伤大，且往往只能在一定的时限内改善运动症状，而对于非运动症状则无明显证据证实其效果，甚至还会出现病情进展、恶化等相反结果。故寻找一种既能缓解运动症状，又能治疗非运动症状，疗效确切而持久，不良反应发生较轻且少的治疗手段已成为克服PD的关键。

中医学认为人的生老属于自然规律，“年过四十而阴气自半也”。而PD属于“颤证”“振掉”“颤拘病”范畴，为本虚标实症，本虚即元气虚衰，肝肾不足，水不涵木以致肝风内动；标实为气滞痰瘀，随肝风而发，促生内邪。其总体而言，是由于人步入老年后年老体弱，肝肾阴虚，阴精阴血耗损不足且无以化生而引起，故《证治准绳》中说：“颤振，壮年少见，中年以后始有之，老年尤多”。其久病必累及五脏，五脏真阴亏少，髓海失养而痹阻脑窍，神机失用而致健忘痴呆，四肢百骸协调运动功能失控，风、火、痰、瘀诸邪生成，虚实兼杂，病情进一步加重，终至不可逆转的趋势[10]。同时我们运用中西医结合的观点分析，脑组织细胞的凋亡、线粒体活性的下降和代谢酶的缺陷均可纳入“虚”的范畴，而相对的氧自由基的累积增多、神经递质功能紊乱、免疫炎性反应、铁离子超载则可视作内生之邪，这也正好符合西医中PD的发病机制。虽然国内周绍华教授[11]将PD归结为血虚风动、肝肾阴虚、血虚夹痰和气血亏虚四个症型，但无论哪一型，肝肾不足、气血亏虚终为其发病之本，而风痰为其致病指标；同时又因肝为风木之脏，以血为体，以气为用，肝血不足则筋失濡润;肾主骨生髓，肾精不足，则髓海不充，肾气不足，则血行无力;肾阴亏虚，水不涵木，则虚风内动，四肢震颤，肝肾同源，肾藏精，肝藏血，精聚为髓，精髓化生为血。因此治疗PD应肝肾同治，治以滋补肝肾、熄风止颤。

《医宗必读》中论述“肝肾同源”之论：“然木即无虚，又言补肝者，肝气不可犯，肝血当自养也，血不足者濡之，水之属也，壮水之源，木赖以荣”。而现代医学也有研究表明，止颤汤对移植入PD大鼠脑内神经干细胞的多巴胺能神经元分化具有一定的促进作用。故笔者根据传统止颤汤基础上加减自拟出补肾调肝止颤汤，结果显示：虽然治疗1个疗程后，观察、对照2组各项评分均有显著改善，但联合了补肾调肝止颤汤的观察组改善幅度远大于应用安慰剂的对照组，且观察组治疗有效率85.7%，显著高于对照组57.1%；而1个疗程结束后6个月，观察组各项指标均较疗程结束时变化不大，但对照组却发生明显变化，其与同期观察组比较，UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMD、PDQ-39及中医证候评分均明显较高而PDSS、MMSE明显较低,证明其病情较治疗后3个月有所恶化。这均表明补肾调肝止颤汤不仅对PD的运动症状有一定的治疗作用，对NMS也有明显的、西药无法比拟的改善作用,同时对于疗效的维持也具有一定的影响，显著优于单用西药的对照组。我们认为其原因是：由于该方组成包括：何首乌、熟地黄、白芍、甘草、龟甲、当归、钩藤、天麻、柴胡、鸡血藤等，方中何首乌补血养肝、滋阴补肾，熟地黄补肾以助肝化生精血；龟甲既能滋补肝肾之阴又能退内热，还可潜降肝阳而息内风，且其养血补心以安神志。白芍苦酸，有养肝阴、调肝气、平肝阳之效，兼之有缓急柔筋之功，配合黄芪气血双补，使得髓海得以荣养,再加熟地黄、当归共四味合用，补而不滞，滋而不腻，养血的同时还能活血，使得营血调和；钩藤熄风止颤平肝阳、天麻定惊止痉扶正气，两药相配清热熄风，使元神之府得以静谧。柴胡调达肝气，疏肝解郁；久病必瘀，诸虚皆致瘀，当归、鸡血藤补血活血，通经活络；甘草配合白芍，取自芍药甘草汤，两者酸甘合化，能养血敛阴，和中缓急，阴液得复，筋脉得养，有益阴柔筋缓急之功。全方共奏补肾益肝，熄风止颤，定惊宁神之功，从整体上达到调节患者阴阳，祛邪扶正的作用，使患者能够长时间处于水木充盈、气血通调的状态。

此外，本组研究也显示：观察组联合使用补肾调肝止颤汤后，其平均每日左旋多巴的摄入量显著少于对照组。证明联合应用补肾调肝止颤汤后，其能与西药产生协同作用，从而有效减少疗程中左旋多巴的摄入量。我们估计这是因为：现代药理实验中有研究[12-14]发现：何首乌提取物对黑质纹状体多巴胺能神经元变性具有保护作用，且能降低组织中自由基及过氧化脂质水平，保护细胞膜结构，降低单胺氧化酶活性，增加机体抗氧化能力，同时还能促进细胞代谢，提高D2受体水平；天麻含有人体所需氨基酸、多糖，天麻素通过血脑屏障的作用强，可以通过保护和激发残留多巴胺神经元的功能，促进多巴胺的生成，调节神经递质的平衡，起到镇静、催眠、抗惊厥、抑制大脑皮质自发电活动的作用；而芍药甘草汤能明显升高痉挛大鼠模型脑内甘氨酸、γ-氨基丁酸、5-HT，明显降低肌张力，其中白芍还具有抗胆碱作用，阻断神经肌接头，故也能松弛肌肉，改善临床症状，配合制首乌、钩藤等正合补肾养肝熄风方之效，可提高纹状体CAT、SOD等抗氧化酶水平，降低神经元凋亡指数。上述观点表明补肾调肝止颤汤治疗肝肾不足、虚风内动型帕金森病能够辨证论治，整体调节，多途径、多层次、多靶点发挥作用，与左旋多巴相协同，其增效减毒并减少西药用量是该方治疗PD的一大优势。同时，由于观察组联合使用补肾调肝止颤汤后有效减少了西药的用量，从而降低因长期摄入左旋多巴而引起的不良反应，且中药方从整体调和出发针对个体进行辨证施治，纠正阴阳、祛邪扶正，并不增加患者不良反应发生率。故本组研究结果显示：2组不良反应发生率分别为11.4%和17.1%，差异无统计学意义。同时观察组有1例在研究中出现肌酐短暂性增高，我们认为其是由于入组时肌酐即位于正常值上限，本身就偏高所致，排除研究中药物影响;对照组有1例为出现视幻觉，考虑为美多芭不良反应所致。

另外，本组研究中，我们运用了UPDRS、PDSS、HAMD、PDQ-39、MMSE及中医症候分级等一系列帕金森相关量表，其结合使用的优点在于[15]UPDRS评分包括了PD患者的运动功能、日常生活能力、疾病发展程度、精神行为和情绪，具有良好的可靠性和检查的一致性，是目前临床使用最为广泛的PD临床疗效评定方法；而PDSS、HAMD以及MMSE是对PD患者非运动症状及疾病发展或恢复对人体心理状态影响的客观评价，也是可以直接影响患者生活质量及预后的指标；PDQ-39能较全面用于评价帕金森病患者的大多数功能障碍，是目前国内外研究评定PD患者生活质量的常用结局指标；而中医症候分级量表则是将患者放在整体的角度上辨证的观察病情的改变完全符合中医“一病一辨一治”的观点。故本组研究中几项量表均能从中西医角度客观的评价病情，结果可靠。

综上所述，我们自拟补肾调肝止颤汤在常规左旋多巴治疗基础上应用于PD患者，无论是运动还是非运动症状改善上均疗效确切，且能够有效降低西药的服用了，从而减少西药不良发应的发生，更由于其本身从整体出发对人体扶正祛邪、平衡阴阳，故不良反应小，患者依从性高，值得推广。

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(2016-03-22收稿责任编辑：张文婷)

Clinical Analysis of Self-made BuShen Tiaogan Zhichan Decoction in Treating Parkinson′s Disease with Liver-kidney Depletion

Huang Rucheng, Jin Yuanlin, Zhao Beibei, Cui Xiaofeng, Zhou Weihua, Kong Jie, Zhai Liang

(DepartmentofEncephalopathyoftheHospitalofTraditionalChineseMedicine,Bao′an,Shenzhen518133,China)

Objective:To observe the clinical effect Self-made Bushen Tiaogan Zhichan decoction in treating Parkinson′s disease(PD). Methods: Total 70 PD patients were randomly divided into the control group(35 cases) and observation group(35 cases).The control group received madopar with placebo. The observation group received madopar added Bushen Tiaogan Zhichan decoction. The clinical effect after the treatment, dosage of madopar per day in treatment and scores of unified PD rating scale (UPDRS), Parkinson′s disease sleep scale(PDSS), Hamilton Depression scale(HAMD), Mini-Mental State Examination (MMSE), PD quality of life scale(PDQ-39), Chinese medicine syndrome scores, as well as the adverse effect were recorded before and after the treatment. Results: After one treatment course, the scores of the two groups improved, but the observation group had more obvious change(P<0.05); six months after the treatment, the scores of the observation group changed little, but the the control group changed greatly (P<0.05). when comparing the two groups at the same time period, the results of UPDRSⅠ-Ⅳ score, HAMD, PDQ-39, Chinese medicine syndrome scores in the observation group were lower than those in the control group(P<0.05). the score of MMSE and PDSS in observation group were higher than control group(P<0.05). The dosage of madopar in the observation group was less than the control group (P<0.05); the total effective rate of the observation group was 85.7%, significantly higher than control group′s 57.1%(P<0.05); the adverse reaction in the two group was not clear. Conclusion: Self-made Bushen Tiaogan Zhichan decoction can relieve motor and non-motor symptoms and improve patients′ quality of life, reduce the adverse effect, which is worthy of clinical promotion.

Parkinson′s disease; Bushen Tiaogan Zhichan decoction; Liver-kidney depletion

广东省中医药局科研课题(编号：2015091)

黄汝成(1974.07—)，女，大学本科，副主任医师，研究方向：主要从事中西结合防治脑血管病、神经系统变性病等研究，E-mail：308326878@qq.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.027