孤立性下呼吸道乳头状瘤51例临床分析并文献复习

顾铜杰，黄建达，应骏，胡之琳

孤立性下呼吸道乳头状瘤51例临床分析并文献复习

顾铜杰，黄建达，应骏，胡之琳

目的探讨孤立性下呼吸道乳头状瘤的临床特点。方法分析一例孤立性下呼吸道乳头状瘤的临床特点并结合文献对50例该病进行描述性分析总结。结果本例患者荧光支气管镜下行病理活检明确为支气管鳞状上皮乳头状瘤，人乳头状瘤病毒（HPV）检测阴性，行介入冷冻治疗，预后较好。复习文献50例患者年龄24～80岁，中位年龄50.5岁；表现为咳嗽、咳痰44例，咯血35例，胸闷、呼吸困难22例；误诊为肺癌14例，肺炎7例，结核5例，支气管哮喘3例；支气管镜病理确诊36例；位于气管、主气管共26例；外科手术21例，支气管镜治疗22例；复发6例，恶变8例；36例有病理分型：鳞状20例，腺性8例，混合性8例。结论孤立性下呼吸道乳头状瘤临床表现无特异性，咳嗽、咯血为常见早期就诊原因，易误诊，诊断主要依据活组织病理检查，鳞状型相对较多，支气管镜检查和介入治疗对本病诊治作用大，预后好，但可复发，少数有恶变可能。

乳头状瘤；支气管；支气管镜

临床上下呼吸道乳头状瘤分多发性、孤立性，多发性多见于儿童，与人乳头状瘤病毒（HPV）感染有关，成人相对少见。孤立性下呼吸道乳头状瘤多见于成人，少数可恶变为鳞状细胞癌，可能与HPV感染有关。孤立性下呼吸道乳头状瘤是一种罕见的呼吸系统肿瘤，约占肺部肿瘤的0.38%[1]。国外文献报道全球自1954年首次报道以来共有数百例[2]，结合宁波市第二医院近期收治的1例患者并复习相关文献对国内50例该病进行临床分析，现报道如下。

1　临床资料

1.1病例患者男性，56岁，个体商户，否认吸烟史。因“反复咳嗽咳痰2个月余，再发伴咯血2 d”于2014年12月中旬入院。患者2个月余前出现咳少量白痰，症状轻，未治疗，1个月后好转，2d前咳嗽、咳痰再发，伴咯血6～7口，无发热等，外院予“依替米星针+莫西沙星针”抗感染、“蛇毒血凝酶”止血治疗1 d后未再次咯血，来宁波市第二医院拟“咯血待查”收住。主要查体：体温36.6℃，全身浅表淋巴结未及肿大，两肺未闻及干湿啰音，心脏腹部查体未及异常。血常规五分类：白细胞计数：7.6×109/L，中性粒细胞分类：0.572，超敏C反应蛋白：0.23 mg/L，D二聚体：674.0 ng/ml。凝血功能、血气分析、男肿瘤全套、自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、痰培养均正常；胸部CT：两上肺肺气肿、支气管及两肺未见明显占位灶；头颅MRI、腹部B超未见占位；肺功能正常。入院第2天行支气管镜示左下叶基底段外后段管口见一约0.2 cm乳头状新生物，荧光下呈粉红色，周围见少许陈旧性血迹，于此处活检并刷检，病理示支气管鳞状上皮乳头状瘤。人乳头状瘤病毒6、11型及高危8型测定PCR阴性。予每隔1～2周支气管镜下冷冻治疗4次，复查荧光支气管镜正常，活检病理示少许支气管黏膜。

1.2文献资料以“乳头状瘤”与“气管、支气管、肺”为关键词检索万方医学数据库及中国医院知识总库（部分文献仅检索前者，故数据有所不同），检索时间到2015年4月，共检索到国内成人发病的相关文献57篇，其中非重复且数据相对完整的共40篇[3-43]报道下呼吸道乳头状瘤共60例，其中10例为多发性，50例为孤立性。孤立性下呼吸道乳头状瘤最早报道时间为1964年，至2007年仅报道24例，2010至2015年报道26例，呈明显上升趋势，可能与支气管镜技术广泛应用及病理诊断技术提高有关。

50例孤立性下呼吸道乳头状瘤患者中男30例，女20例；年龄24～80岁，平均（52.4±12.8）岁；病程1周至17年。临床症状表现为：咳嗽、咳痰 44例（88%），咯血35例（70%），胸闷、呼吸困难22例（44%），发热15例（30%），胸痛6例（12%），咳出肉样物2例（4%）；23例行胸片检查，6例提示正常，仅3例提示肿物；34例行胸部CT检查，仅1例未提示肿物。初步诊断肺癌14例（28%），其中 1例气管镜刷检示鳞癌，肺炎 7例（14%），结核5例（其中支气管内膜结核2例），支气管哮喘3例（6%），支气管扩张2例（4%），肺脓肿、支气管炎、支气管息肉各1例（2%），其余病例误诊史不详。确诊方法为：支气管镜36例（72%），手术12例（24%），咳出物及肺穿刺各1例（2%）。病灶部位为：气管17例（34%），左主支气管6例（18%），右主支气管3例（6%），左上叶支气管9例（18%），左下叶支气管2例（4%），右上叶支气管6例（12%），右下叶支气管4例（8%），另有1例支气管具体不详；气管、主气管共26例（52%），上叶支气管共13例（26%）。病灶0.2～11 cm，以乳头、菜花、桑葚状多见，也有表现为息肉、结节、条或球状，少数镜下仅见充血水肿或伴少许血迹。治疗方法：外科手术21例（42%）；支气管镜治疗22例（46%），其中支气管镜治疗后联合化疗1例；另有支气管镜治疗半年后复发手术1例，喉直达镜下扁桃体套圈器套出1例（1964年最早报道病例），治疗史不详5例。转归：因随访时间各不一致难以统计，仅可知复发6例（12%）。病理提示恶变8例（16%）。仅有一文献[27]取既往保存病理组织行HPV检测（3例混合性及1例鳞状乳头状瘤），均为阴性。其中36例患者有病理分型，其各自特点见表1。

2　讨论

孤立性下呼吸道乳头状瘤可能起源于化生的呼吸道上皮，常发生在中老年人。按被覆上皮成分的不同分为鳞状细胞乳头状瘤、腺性乳头状瘤、混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤。目前该病缺乏全球大规模流行病学调查，Flieder等[44]报道的41例临床分析样本量相对较多，提示男性易患该病（76%），发病年龄26～74岁，中位年龄57岁，鳞状27例，腺性7例，混合性7例。本文复习国内文献发现50例成人孤立性下呼吸道乳头状瘤患者中男性较多（60%），年龄24～80岁，中位年龄50.5岁，鳞状20例，腺性8例，混合性8例。鳞状细胞乳头状瘤是3种亚型中最常见的，多发生在气管、支气管主干开口处，亦可发生在叶及段支气管，多呈外生性生长，阻塞管腔，偶见内翻性生长。Flieder等[44]报道27例该亚型中男性多发（85%），中位发病年龄54岁，男性中55%有吸烟史，多与HPV感染有关，与HPV11型感染密切相关[1]。国外有文献荟萃分析89例孤立性支气管鳞状细胞乳头状瘤，38例（42.7%）检测HPV阳性[2]，国内较少开展HPV检测。女性患病少，发病可能与被动吸烟有关，与HPV感染关系无法确定；当其上皮出现细胞异型时，复发率接近20%，个别病例可恶变为鳞状细胞癌[23]。Ki-67、拓扑异构酶 II、p53、PCNA表达增强及RB基因蛋白产物和p21表达减少提示恶变可能性增大[23,27,32]。本文文献复习提示该型共20例，最为常见，多发生于气管、主气管，男性高发，中位发病年龄47.5岁，恶变相对较多。本院一例56岁男性患者属于该型，但无吸烟史，HPV检测阴性，较少见。腺性乳头状瘤又称柱状细胞乳头状瘤，是一种被覆纤毛或无纤毛柱状细胞的乳头状瘤，伴有数量不等的立方状细胞和杯状细胞。Flieder等[44]报道该亚型无明显性别差异（3例男性，4例女性），中位发病年龄68岁，未发现恶变。文献复习提示8例腺性型多发生于气管、主气管（62.5%），男性高发（87.5%），中位发病年龄59岁，未发现恶变。混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤多发生在大支气管或段支气管。Flieder等[44]报道7例该亚型中男性多发（71%），中位发病年龄54岁，男性中60%有吸烟史，HPV检测均为阴性，2例有癌变，完整切除后预后好。文献复习提示8例混合性型多发于段支气管（75%），男性3例（37.5%），中位发病年龄56.5岁，恶变1例（12.5%）。腺性和混合性特别在性别比例上与Flieder等[44]报道有所不同，可能与例数少有关。

表1　36例患者病理分型及其各自临床特点

孤立性下呼吸道乳头状瘤临床表现无特异性，复习文献[3-43]发现咳嗽、痰中带血及咯血为常见早期就诊原因，随病灶逐渐增大阻塞气道可出现呼吸困难、喘鸣，反复感染可出现发热。少数患者如出现病灶坏死可咳出肉样物，送检病理或可确诊。胸片检查发现困难，胸部CT可发现气管内隆起性或结节样病变，特别是HRCT支气管三维重建可发现早期气管壁微小隆起性病变。活组织病理是气道乳头状瘤诊断的金标准，位于段支气管以下的病变可行经支气管镜肺活检或经皮肺穿刺活检，段支气管以上的病变可直接经支气管镜活检。典型的下呼吸道乳头状瘤支气管镜下表现为乳头、菜花及桑葚状肿物。少数患者镜下仅见充血水肿或伴少许血迹，本院1例患者荧光支气管镜下可见粉红色荧光，提示可使用该检查提高检出率。组织病理检查中央见纤维血管轴心，周围被覆非角化的复层鳞状上皮和/或柱状上皮，间质可有炎性细胞浸润。

孤立性下呼吸道乳头状瘤病灶早期较小，可选用内镜下切除如氩气刀、高频电刀或电凝、CO2激光、冷冻、微波等方法。氩气刀起效快，适合气道阻塞重、必须快速缓解症状的患者，而且可以预防病灶在治疗后由于水肿或出血而堵塞气道所致的窒息。冷冻和微波治疗起效相对慢，适合气道阻塞较轻且局部水肿或出血不会导致严重通气功能障碍的患者。本例患者病灶小，无气道阻塞故予冷冻治疗，但当病灶较大，或出现局灶性细胞异型恶变可能大时，应尽可能手术完整切除。对于症状较轻，特别是高龄、基础情况差的患者，治疗风险大于临床获益，可观察随访。药物及辅助治疗主要用于多发性下呼吸道乳头状瘤，如干扰素-，维生素A酸、吲哚-3-甲醇、阿昔洛韦、西多福韦及光动力治疗等。也有孤立性下呼吸道乳头状瘤内镜治疗后应用干扰素-的报道[45]，但病例过少，效果无法评估。

[1]Popper HH,Wirnsberger G,Juttner-Smolle FM,et a1.The predietivelvalue of human papilloma virus(HPV)typing in the prognosis of bronchial squamous cell papillomas[J].Histopathology,1992,21(4):323-330.

[2]Kari S,Stina S.Solitary bronchial squamous cell papilloma-another human papillomavirus(HPV)-associated benign tumor:systematic review and meta-analysis[J].Contemporary Oncology,2013,17(5):427-434.

[3]李武功,白恩瑄,王大昌.总气管巨大乳头状瘤一例[J].山西医科大学学报,1964,5: 123-124.

[4]陈培燊.成人原发性气管乳头状瘤一例[J].广西卫生,1980,1:51.

[5]崔金娣.气管乳头状瘤误诊一例[J].江苏医药,1980,10:49.

[6]容中生.气管乳头状瘤1例报告[J].新医学,1984,2:80.

[7]王俊杰,宗金利.气管乳头状瘤长期误诊为哮喘一例[J].吉林医学,1986,7(5):40.

[8]李元桂,杨卫兵,刘琤,等.气管支气管乳头状瘤5例报告[J].武汉医学杂志,1988,12 (1):43-44.

[9]郝刚,崔向阳.中医辨证治愈气管下端乳头状瘤一例报道[J].空军医学杂志,1990, 6(3):186-187.

[10]韩洁.肺乳头状瘤1例[J].河南肿瘤学杂志,1992,5(1):24.

[11]付洪帆.支气管乳头状瘤伴恶变一例[J].南昌大学学报:医学版,1996,36(3):53.

[12]刘清鉴,张贵.左肺舌叶支气管乳头状瘤一例[J].西北国防医学杂志,1997,18(1):30.

[13]李青,李润明.右主支气管乳头状瘤癌变1例[J].现代医用影像学,1998,7(4):192.

[14]蔡云麟,欧阳天昭,杨启胜.原发性气管肿瘤1例[J].大理学院学报:医学版,2000,9(3):81.

[15]叶秀香,王君,高靖,等.支气管乳头状瘤一例[J].中华结核和呼吸杂志,2001,24(12): 767-768.

[16]肖艳景,白逸秋,李耀泽.长8cm的支气管乳头状瘤一例[J].河南肿瘤学杂志,2002,15(1):6.

[17]韩文铭,方道连,班俊敏,等.高频圈套电切治疗支气管乳头状瘤1例[J].安徽医学, 2003,24(1):65.

[18]尚宁,刘英娜,蒋德升,等.气管乳头状瘤一例[J].中华结核和呼吸杂志,2004,27(4):228.

[19]刘为舜,任思群,罗国仕,等.经纤维支气管镜介入微波治疗巨大气管鳞状细胞乳头状瘤1例[J].中国内镜杂志,2004,10(10):111.

[20]臧远胜,李强,白冲,等.支气管乳头状瘤病二例[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28 (8):573-574.

[21]杜海坚,邓春,黄文杰.反复误诊为肺结核的支气管乳头状瘤1例[J].广东医学, 2006,27(6):912.

[22]党斌温,张杰,张峰.气管乳头状瘤二例[J].中华内科杂志,2006,45(2):143-144

[23]宋魏,仇晓菲,潘彦洛.支气管孤立性鳞状上皮乳头状瘤部分恶变1例报告[J].天津医科大学学报,2007,13(4):603-604.

[24]毛良平,唐素华.气管乳头状瘤初诊为支气管内膜结核1例[J].中国内镜杂志,2009, 15(6):669,671.

[25]李殿明,李翠侠,胡俊锋,等.气管多发型鳞状细胞乳头状瘤1例并文献复习[J].蚌埠医学院学报,2010,35(11):1098-1100.

[26]王敬萍,丁卫民,胡瑛,等.纤支镜介导治疗气道内病变6例分析[J].临床肺科杂志, 2010,15(10):1499.

[27]鲁昌立,许霞,张尚福,等．孤立性支气管乳头状瘤的临床病理特点[J]．临床与实验病理学杂志,2010,26(1):67-72.

[28]冯伟,李玉萍,冯翰.左侧支气管乳头状瘤癌变[J].中外健康文摘,2010,7(5):87-88.

[29]蔡强,吴宁.气管主支气管良性肿瘤的MDCT表现[J].癌症进展,2011,9(2):182-190.

[30]张东明,单利,蔡曦光,等.气管和右主支气管及中间段支气管乳头状瘤一例[J].中华结核和呼吸杂志,2011,34(6):477-478.

[31]方金洲,王晓玲,朱斌.支气管乳头状瘤一例[J].中华医学杂志,2011,91(37):2603.

[32]王承志,李莘.支气管鳞状上皮乳头状瘤的临床病理分析[J].吉林医学,2012,33(13): 2715-2716.

[33]何萍,姚广裕,顾霞,等.纤支镜活检诊断气管支气管良性肿瘤11例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2012,28(4):415-418.

[34]黄晖蓉,万毅新,王晓平,等.气管镜下介入治疗气管乳头状瘤一例[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(8):627-628.

[35]林健,朱丽,林云,等.气管多发性乳头状瘤一例[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35 (12):937-938.

[36]龚建化,何丽,马经平,等.下呼吸道乳头状瘤二例并文献复习[J].中华临床医师杂志:电子版,2012,6(8):197-198.

[37]肖海,李伟松.气管腺性乳头状瘤一例[J].江苏医药,2013,39(1):118-119.

[38]高燕,曹祖玖.气管乳头状瘤1例[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,27(1):51.

[39]尤青海,张丹,牛成成.下呼吸道乳头状瘤1例并文献复习[J].临床肺科杂志,2013,18 (10):1859-1861.

[40]李树奇,薛青,焦维克,等.气管内巨大鳞状乳头状瘤1例[J].中华肺部疾病杂志:电子版,2013,6(1):70.

[41]魏海东,王淑妮,王晓平,等.气管镜下介入治疗气管多发型乳头状瘤1例并文献复习[J].国际呼吸杂志,2014,34(6):401-404.

[42]陈淑梅,曲利娟,郑智勇.肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤1例[J].临床与实验病理学杂志,2014,30(10):1193-1194.

[43]高昱,郭明,魏凌云.孤立性支气管混合型乳头状瘤恶变1例[J].中国肿瘤临床,2014, 41(24):1619.

[44]Flieder DB,Koss MN,Nicholson A,et al. Solitary pulmonary papillomas in adults:a clinicopathologic and in situ hybridization study of 14 cases combined with 27 cases in the literature[J].American Journal of Surgical Pathology,1998,22(11):1328-1342.

[45]Yildirim F,Türk M,Demircan S,et al.Tracheal papilloma treated with cryotherapy and interferon-:a case report and review of the literature[J].Case Reports in Pulmonology,2015,2015:356796-356800.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.05.011

R743.1

A

1671-0800(2016)05-0581-04

2015-06-01

（本文编辑：陈志翔）

315010宁波，宁波市第二医院

顾铜杰，Email：gutj1@163.com