应用QIDS评估抗抑郁剂早期起效对预后预测的效果

李　旸，王　刚，李晓虹

(1.首都医科大学附属北京安定医院四病区，北京　100088　2.首都医科大学附属北京安定医院抑郁症治疗中心，国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京脑重大疾病研究院抑郁症研究所，北京　100088



论著·临床

应用QIDS评估抗抑郁剂早期起效对预后预测的效果

李旸1，王刚2，李晓虹1

(1.首都医科大学附属北京安定医院四病区，北京1000882.首都医科大学附属北京安定医院抑郁症治疗中心，国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京脑重大疾病研究院抑郁症研究所，北京100088

目的探讨抗抑郁剂早期起效对预后的预测作用。方法133例抑郁发作患者被随机分入四种抗抑郁剂治疗组(西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀组)，分别在基线期、治疗2周末及8周末使用16项抑郁症状快速自评量表(QIDS-SR16)对患者症状进行评估，计算2周末灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)。结果治疗2周末，各治疗组均有较高比例患者满足早期起效标准(西酞普兰组50%；艾司西酞普兰组52%；帕罗西汀组51.16%；舍曲林组53.85%)，各组间差异无统计学意义(P=0.781)；各药物组阳性预测值(PPV)均较高，阴性预测值(NPV)偏低(西酞普兰组0.77，0.38；艾司西酞普兰组1.00，0.25；帕罗西汀组0.91，0.24；舍曲林组0.90，0.28)。结论进一步证实SSRIs类抗抑郁药在2周内起效；早期起效对预后估计比较灵敏，但早期未起效对预后判断欠佳。

早期起效；有效；预测；QIDS

抑郁症是一种普遍、严重的疾病，目前治疗观点认为抗抑郁剂通常有几周的延迟起效[1]，在确定一次抑郁发作，给予一定治疗并判断疗效达到有效、完全缓解或无效往往需要等待4～8周[2]。如何在治疗初期就能判断患者在接受某项治疗后最终能够达到有效、完全缓解(临床治愈)或者根本无效，这对治疗效果进行早期预测的指标很有必要。

既往有关于基线特征的指标对疗效的预测，包括基线期疾病的严重程度，是否合并有焦虑症状等。患者基线特征对疗效和预后的预测，没有将治疗因素考虑在内，忽略了药物治疗的差异，对临床治疗决策指导意义有限。近年来，研究人员开始关注症状变化对预后的预测。Madhukar等[3]首先发表了关于早期症状群的改善对疗效的预测，此外，Stassen等[4]发现治疗早期的症状改善与否能够对治疗是否有效进行预测，但这些研究只利用一种抗抑郁剂对结果进行预测，没有包括不同抗抑郁剂之间可能存在的差异，此外，对预测指标的评估采用汉密尔顿抑郁量表17项版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)，内容相对复杂，多用于科研试验，由专业人员进行评估，临床工作中使用费时较长，应用受限。近年来，美国匹斯堡大学的Rush等开发了一项新的临床评估工具，由16项简单条目构成的抑郁症状快速评定量表(Quick Inventory of Depressive Symptomatology，QIDS-16)，QIDS由Rush在1986年根据DSM-Ⅳ对抑郁发作诊断标准的每个症状群制订，用来评估抑郁症状的严重程度。最初由30个条目构成，称为Inventory of Depressive Symptomatology(IDS)[5]，此后进行简化，形成目前更为简短的16项自评版本，即16项抑郁症状快速评估量表自评版本(QIDS-SR16)。已有研究证实QIDS-SR16与一些经典、常用量表之间有高度相关性，吻合度好，该量表已译成中文，通过中国人群的信效度的检验[6-7]。本项研究采用QIDS-SR16对患者临床症状进行评估。

此外，基于既往研究仅对某一种抗抑郁剂早期疗效进行观察，本研究纳入四种临床上普遍应用的一线抗抑郁剂，通过不同药物疗效观察，获得早期症状改善数据，对患者预后进行预测，并比较不同抗抑郁剂之间的差异。

1　对象和方法

1.1对象

为首都医科大学附属北京安定医院、北京市一家三级甲等综合医院、一家一级综合社区医院的门诊或住院患者。纳入标准：①年龄18～60岁，符合《精神障碍诊断与统计手册(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM-IV)单次抑郁发作诊断标准；②总病程≤1年；③签署知情同意书；④HAMD-17总评分≥14分。排除标准：①既往曾诊断为双相情感障碍、精神分裂症、分裂情感性精神障碍及其他疾病伴发的精神障碍者；②本次抑郁发作已经西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀充分治疗但无效者；③既往曾有酒精、药物依赖及急性中毒史者；④合并应用抗精神病药及心境稳定剂者；⑤妊娠期女性患者。本研究经首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会批准。

1.2研究方法

本研究为一项多中心、随机、开放、前瞻性急性治疗期的研究。将所有符合入组条件的受试者约按照1:1:1:1的比例随机接受4种SSRIs类药物(西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀)治疗，采用电脑生成随机数字表，北京安定医院作为研究中心，专人保管随机数字表和分配，整个研究持续8周，分别在基线期、治疗2周末、8周末由专人对受试者进行症状评估。给药方案：西酞普兰起始剂量20 mg/d，8周内剂量范围在20～50 mg/d；艾司西酞普兰起始剂量10 mg/d，8周内剂量范围10～20 mg/d；舍曲林起始剂量100 mg/d，8周内剂量范围在100～200 mg/d；帕罗西汀起始剂量10 mg/d，8周内剂量范围在20～60 mg/d。

1.3主要评估工具

采用QIDS-SR16评定症状。QIDS-SR16总评分在2周末较基线的减分率≥20%为早期起效；8周末QIDS-SR16较基线减分率≥50%为有效；8周末QIDS-SR16评分≤6分为完全缓解(临床治愈)。减分率定义为：治疗2周末或8周末QIDS-SR16总评分较基线期评分下降的数值/基线期评分。

1.4统计方法

分析意向性治疗人群(Intention to Treat，ITT)。对于失访患者采用末次观察结转法(Last Observation Carried Forward，LOCF)。计算灵敏性、特异性、阳性预测值(Positive Predictive Value，PPV)、阴性预测值(Negative Predictive Value，NPV)。灵敏度：当患者抑郁症状在8周末最终达到有效时，早期起效对治疗有效的预测能力；特异度：当患者抑郁症状在8周末最终未达到有效，早期没有起效对治疗无效的预测能力；PPV：若患者出现早期起效，那么在终点(8周末)达到治疗有效的几率有多大；NPV：若没有出现早期起效，在终点不能达到治疗有效的几率有多大。采用SPSSl7.0进行数据录入和统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验分析计量资料的正态性，组间比较采用ANOVA分析，不符合正态分布和方差不齐数据，采用Wilconxon秩和检验。有效率和完全缓解率比较采用χ2检验，比较计数资料的组间差异。采用双侧假设检验，假设检验水准为α=0.05。

2　结　　果

2.1基线特征

由于本研究为多中心、随机、开放性研究，共185例患者进入随机治疗，但部分患者未能完成2周的治疗和临床评估即脱落，因此未纳入结果统计。西酞普兰组脱落19例(42%)，艾司西酞普兰组脱落20例(44%)，帕罗西汀组脱落7例(14%)，舍曲林组脱落6例(13%)。有133例患者进入意向分析(西酞普兰组26例，艾司西酞普兰组25例，帕罗西汀组43例，舍曲林组39例)。各治疗组性别、年龄、是否合并安眠药物、病程及基线期QIDS-SR16总评分见表1。

表1　各组基线期人口学特征和疾病特征

注：a采用χ2检验；b数据不符合正态分布，采用Wilconxon秩和检验

2.2.1早期起效

在治疗2周末，西酞普兰组有50%的患者患者满足早期起效的标准，艾司西酞普兰组有52%，帕罗西汀组有51.16%，舍曲林组有53.85%，各组间差异无统计学意义(P=0.781)。

2.2.2终点疗效

治疗8周末，各组有效率与完全缓解(临床治愈)率差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2　治疗8周末达到有效及完全缓解的患者比例

2.3早期起效对预后的预测

四种药物总体灵敏度为0.56，特异度为0.70。其中，艾司西酞普兰和舍曲林的灵敏度略高于总体；艾司西酞普兰的特异度明显高于总体。总体PPV达到0.90，西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林分别为0.77、1.00、0.91、0.90。总体NPV为0.25，四种药物中，舍曲林的NPV分值略高于总体。见表3。

表4显示了四种药物早期起效对完全缓解的预测情况，四种药物总体灵敏度0.60，特异度 0.71。其中，艾司西酞普兰的灵敏度和特异度明显高于总体。总体PPV达到0.86，与总体PPV相比，艾司西酞普兰和舍曲林的PPV高于总体。总体NPV为0.39，四种药物中，艾司西酞普兰的NPV分值明显高于总体。

表3　药物早期起效对治疗有效的预测值

表4　四种药物早期起效对完全缓解的预测值

3　讨　　论

对抗抑郁剂治疗效果的预测一直受到研究人员的关注[8-10]，本研究目的是探讨抗抑郁剂早期起效对抑郁症疗效的预测作用。

本研究发现西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀四种抗抑郁剂均可在2周内达到早期起效，大约一半的患者在服药两周后症状的改善超过20%。这与以往一些研究观察到的结果一致[11-14]。目前，越来越多的观点认为抗抑郁剂治疗可以做到早期起效。

此外，本研究结果显示，患者早期症状的改善与抗抑郁剂的疗效有一定关系[15]。与既往研究相比，本研究的PPV分值较高，与Szegedi等[11]研究中米氮平和帕罗西汀在第2周的PPV0.74/0.71相比，本项研究中西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林预测有效的PPV分别为0.77、1.0、0.91、0.90。两项研究PPV均相对较高，提示如果患者出现早期起效，那么患者最终达到有效的几率就大大增加。

此次研究得到的NPV结果相对较低，本研究药物总体的NPV为0.21，与Nierenberg等[13]的研究类似，均未得到相对较高的NPV，而Szegedi等[11]研究发现米氮平和帕罗西汀在第二周的NPV为0.94/0.89，与本研究结果差异较大。因此对Armin Szegedi由计算出灵敏度较高得到结论：早期起效是对预后预测的敏感指标，应做进一步的验证。

虽然本研究与既往研究在某些预测值上差异较大，如NPV、灵敏度偏低，但不能就此否定早期起效可以作为预后的预测指标。考虑可能原因：一是两项研究的无效率相差较大，本研究的无效率为17%，有效率高可能是研究本身纳入了首发抑郁症患者，患者既往未经过治疗，对药物治疗较敏感；而Szegedi等[11]研究无效率较高，为37%～49%，可能是由于研究纳入中重度非首发抑郁症患者，可能既往接受过抗抑郁剂治疗。二是本次研究采用QIDS评估症状的方法，QIDS与HAMD相比，对于结果的预测可能存在一定差异，而且对于是否能沿用HAMD评估下的早期起效的定义仍有待进一步研究。三是如扩大本研究样本量可能会有不同的发现。

分别分析几种抗抑郁剂的灵敏度、特异度、PPV与NPV后发现，其中艾司西酞普兰与其它药物相比，以上几个指标均较高，特异度与PPV甚至达到了1.00，这是以往研究没有进行过的分析。由此可以进行这样的假设：在SSRIs类药物中，服用艾司西酞普兰的患者，如果通过早期起效对预后进行预测，预测的可靠度会比其他SSRIs类药物更高。

本项研究存在一些局限性，如入组样本脱落率较高，部分药物治疗组样本例数较少，这些都可能导致研究结果的偏倚，影响结果的说服力，因此，今后期望在此研究基础上，扩大样本量，纳入更多的新型药品，进一步QIDS评估探讨早期起效对预后的预测作用。

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(本文编辑：陈霞)

Study of early onset of action in depression to predict outcome

LIYang1,WANGGang2,LIXiao-hong1*

(1.TheFourthWard,BeijingAndingHospitaofCapitalMedicalUniversity,Beijing1000882.DepressionCenter,BeijingAndingHospitalofCapitalMedicalUniversity;NationalC1inicalResearchCenterforMentalDisorders;DepressionCenter,BeijingInstituteforSevereBrainDiseasesBeijing100088

*Correspondingauthor：LIXiao-hong,E-mail:lxhshy2002@163.com)

ObjectiveTo explore prediction of early onset of action for depressive patients.Methods133 patients with depressive episode enrolled to be randomized in four antidepressants treatment groups (Citalopram, Escitalopram, Sertraline Paroxetine) The depressive sympotoms were measured by the Quick Inventory of Depressive Symptomatology(QIDS-16) in baseline, the end of the 2ndand 8thweek. The outcome measures include. Sensitivity, Specificity, Positive Predictive Value(PPV), Negative Predictive Value(NPV)at the end of two weeks of treatment.ResultsAfter two weeks of treatment, patients have high rate to meet the standard of onset of action in each group(Citalopram 50%; Escitalopram 52%; Paroxetine 51.16%; Sertraline 53.85%). There were no significance among different groups(P=0.781). The high score of PPV in each group, but lower scores of NPV were seen in different groups(Citalopram 0.77, 0.38; Escitalopram 1.00, 0.25; Paroxetine 0.91, 0.24; Sertraline 0.90, 0.28).ConclusionThe findings supported the early onset of action of the new type of the antidepressants further. Adapting the quick inventory depressive scale to confirm the early onset of action can predict the response of patients.

Early onset of action；Response；Prediction；QIDS

国家科技支撑计划临床医学研究协同网络建设示范应用研究(二)(2015BAI13B00)；首都临床特色应用研究与成果推广(Z151100004015042)；北京市科技计划(D12100005012003)；北京市科技成果转化和产业化项目(Z12110000611)

李晓虹，E-mail:lxhshy2002@163.com)

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.01.005

2016-01-07)