经颅霍尔效应刺激作用下神经元系统放电节律的理论研究

袁 毅 陈玉东 闫佳庆 李小俚

1(燕山大学电气工程学院，河北 秦皇岛 066004)2(北京师范大学认知神经科学和学习国家重点实验室，北京 100875)

经颅霍尔效应刺激作用下神经元系统放电节律的理论研究

袁 毅1*陈玉东1闫佳庆1李小俚2

1(燕山大学电气工程学院，河北 秦皇岛 066004)2(北京师范大学认知神经科学和学习国家重点实验室，北京 100875)

基于霍尔效应原理和Hodgkin-Huxley模型, 研究经颅霍尔效应刺激对神经元系统放电节律的影响作用。研究表明，当超声和静磁场在神经元中产生的电流强度从10 μA/cm2到55 μA/cm2逐渐增大时，神经元动作电位的峰值从96 mV减小到71 mV，峰峰间期从15 ms减小到8.5 ms，发放率从4～6呈多级阶梯状逐渐增大。研究还发现，当超声的发射周期从6～100 ms逐渐增大时，神经元动作电位的发放率从1～5呈多级阶梯状逐渐增大。研究结果揭示经颅霍尔效应刺激对神经元放电节律的作用规律，有助于探索经颅霍尔效应刺激对神经精神类疾病治疗和康复的机理。

经颅霍尔效应刺激；Hodgkin-Huxley模型；神经元；节律

引言

根据世界卫生组织推算，中国神经精神疾病负担到2020年将上升至疾病总负担的1/4[1]。因此，有效地干预或控制神经精神类疾病刻不容缓，它不仅可以改善我国国民的健康状况和生活质量，而且可以降低我国的医疗支出。利用药物来预防和控制神经精神疾病，是一种较传统的方式。实践证明，药物治疗能给神经精神疾病带来一定程度上的疗效，但也存在着很多的不足。例如，对大脑用药时，其余正常脑区域也会受到药物的负面影响，会干扰这些正常脑区域的工作；而对于某些抗药性运动障碍疾病(如帕金森症、原发性震颤及肌张力异常等)，药物治疗效果不佳。为了克服药物治疗所存在的问题，人们使用非药物的神经刺激方法对神经功能性疾病进行控制和治疗。

目前，无创性的经颅磁刺激方法常用于神经精神类疾病的治疗和干预[2]。经颅磁刺激通过将交变磁场穿过颅骨进入脑组织，达到对脑细胞膜电位的兴奋或抑制的调控，从而起到对神经元功能的调节作用。经颅磁刺激广泛地应用于癫痫、帕金森、抑郁症等多种神经和精神类疾病的治疗和康复，然而却存在空间分辨率低、穿透深度不够的缺点。针对经颅磁刺激方法存在的不足，Norton提出无损伤的经颅霍尔效应刺激方法，并且求解了相应的麦克斯韦方程组。结果表明，超声和静磁场的共同作用，能够在神经组织中产生足够强度的电场，对脑神经进行刺激[3]。经颅霍尔效应刺激的空间分辨率取决于聚焦超声斑的直径，因此它的空间分辨率小于2 mm[4]。因为超声具有良好的穿透深度，同时静磁场的能量在空间上能够近似均匀分布，并且不随着刺激距离的增加而减弱，所以经颅霍尔效应刺激具有高的刺激深度。

神经元是神经系统中信息传递的基本单位, 当神经元受到外界刺激时，神经元不同的放电节律承载着不同的刺激信号，分析神经元如何将外界刺激的信息进行编码和神经元的放电节律，对于研究外界刺激状态下神经信息编码具有重要意义[5-9]。因此，探索经颅霍尔效应刺激下神经元的放电节律及其变化规律，对于经颅霍尔效应刺激在临床中的应用有着重要的指导意义。

先前的研究没有通过理论计算和数值仿真，分析经颅霍尔效应刺激对神经元动作电位的影响作用。在本研究中，基于Hodgkin-Huxley (H-H) 模型，结合霍尔效应原理，研究经颅霍尔效应刺激下神经元动作电位的峰值、峰峰间期和发放率的变化规律。

1 经颅霍尔效应刺激

霍尔效应是指磁场中运动的离子因为受到洛伦兹力的作用而发生偏移。经颅霍尔效应刺激利用超声和静磁场对神经组织的共同作用产生电流，实现脑神经刺激。神经组织中的离子，在超声波的作用下发生振动，振动的带电离子在静磁场中受到洛伦兹力的作用，有

F=qv×B

(1)

式中，F为洛伦兹力,q为带电量，v为离子振动速度，B为静磁场。

在洛伦玆力的作用下，神经组织中离子的运动产生电流Iext，其相应电流密度J的表达式为

(2)

结合式(1)、(2)，有

(3)

式中，σ为神经组织的电导率，神经组织的电导率的一个典型值是0.5S/m。

在超声的作用下，离子振动速度的幅值v和超声压p的关系为

(4)

所以，神经组织中产生的感应电流的标量式为

(5)

式中，θ为磁场和超声波之间的夹角。

超声和静磁场对神经组织中的带电离子共同作用产生的电流Iext，可以用于对神经组织产生刺激作用。

2 神经元模型

为了验证经颅霍尔效应在神经组织中产生的电流能够调节神经元的放电节律，在本研究中使用H-H模型对神经元放电进行仿真。在20世纪50年代，神经生理学家Hodgkin和Huxley提出H-H模型，完整的H-H模型方程形式由如下4个微分方程组成：

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

数值仿真时，H-H 模型中各参数值如表1所示。为了使模型的静息电位为0，将真实的膜电位变量的值平移了约65 mV。根据上述的H-H模型以及参数值，仿真不同刺激参数下神经元动作电位，得到仿真结果;通过对仿真结果的分析，研究经颅霍尔效应刺激对神经元放电节律的影响。

表1 H-H模型各参数典型值

3 结果

3.1 刺激电流Iext的强度对神经元放电节律的影响

在先前的研究中, 使用低强度超声调控脑神经所使用的超声功率强度W=23.8 W·cm-2[10]，根据公式W=p2/ρc0，p是声压强度，ρ=1 120 kg·m-3为脑组织密度，c0=1 540 m·s-1为脑组织中的声速，当超声功率强度W=23.8 W·cm-2时，相应的声压强度p=0.64 MPa。结合临床核磁共振成像所用磁场强度3 T，根据式(5)，相应刺激电流Iext的电流密度为55.8 μA·cm-2。根据Hopf分岔定理，当刺激电流的电流密度大于9.78 μA·cm-2时，系统出现稳定的周期解，神经元产生周期性动作电位[11]。所以，本仿真中所使用的电流密度范围为10～55 μA·cm-2。设定电流密度间隔为1 μA·cm-2，刺激电流周期(即超声发射周期)为100 ms，占空比为50%。在本研究中，分别计算了动作电位响应幅值——峰值，每个burst内相邻动作电位之间的时间间隔——峰峰间期(interspike internal, ISI)，每个刺激周期内动作电位的发放个数——发放率 (firing rate, FR)。

图1表示的是不同电流密度下动作电位的响应，其中(a)～(c)对应的电流密度分别为10、35和55 μA·cm-2。由此可以明显看出，当电流密度不同时，神经元产生不同的放电节律，动作电位的响应峰值随着电流密度的增大而减小，峰峰间期 (ISI) 随着电流密度的增大而减小，发放率 (FR)随着电流密度的增大而增大。

图1 不同电流密度刺激下得到的动作电位。(a)电流密度为10 μA·cm-2；(b)电流密度为35 μA·cm-2；(c)电流密度为55 μA·cm-2Fig.1 Waveforms of neuronal action potentials generated by THS with different electric current density. (a) 10 μA·cm-2；(b) 35 μA·cm-2；(c) 55 μA·cm-2

为了定量地分析电流密度对神经元放电节律的影响作用，计算了不同电流密度下动作电位响应的峰值、峰峰间期(ISI)和发放率 (FR)。图2 (a)为电流密度从10～55 μA/cm2逐渐增大情况下，动作电位响应的峰值的变化规律。从中可以看出，当电流密度为10 μA·cm-2时，峰值最大，约为96 mV, 随着电流密度的增大，神经元动作电位的峰值从96 mV减小到71 mV。图2 (b)为电流密度不同值的情况下，动作电位响应的峰峰间期(ISI)的变化规律。从结果中可以看出，随着刺激电流的增大，峰峰间期从15 ms缩短到8.5 ms，但缩短的速度变的缓慢。图2(c)为神经元动作电位的发放率(FR)随电流密度的变化规律。从图中可以看出，神经元动作电位的发放率随着电流密度的增大从4～6呈多级阶梯状逐渐增大。

图2 峰值、峰峰间期、发放率随电流密度的变化。 (a)动作电位响应的峰值；(b)峰峰间期 (ISI)；(c)发放率(FR)Fig.2 The amplitude, ISI and FR of action potentials versus electric current density. (a) Amplitude; (b) ISI; (c) FR

3.2 刺激电流Iext的周期对神经元放电节律的影响

为了研究刺激电流Iext的周期对神经元放电节律的影响，选定电流密度为19.8 μA·cm-2，固定占空比0.5，刺激电流的周期(即超声发射的周期)范围为5～100 ms，周期间隔为1 ms。图3表示的是不同刺激电流的周期下动作电位的响应，其中(a)～(c)对应的周期分别为5、50、100 ms。由此可以明显看出，当电流周期不同时，动作电位的响应的峰值和峰峰间期 (ISI)没有明显变化，发放率 (FR)随着电流周期的增大而增大。

图3 不同电流周期(超声发射周期)下得到的动作电位。(a)周期为5 ms；(b)周期为50 ms；(c)周期为100 msFig.3 Waveforms of action potentials generated by THS with different pulse cycles (pulse cycles of ultrasound). (a) 5 ms; (b) 50 ms; (c) 100 ms

图4(a)为刺激电流周期为不同值的情况下，动作电位响应的峰值的变化规律。从中可以看出，动作电位响应的峰值不随着刺激电流周期的变化而明显变化。图4(b)为刺激电流周期为不同值的情况下，动作电位响应的峰峰间期(ISI)的变化规律。因为当周期小于26 ms时，在单个刺激周期内不能产生一个动作电位或者只有一个动作电位。从结果中可以看出，当周期小于26 ms时，没有峰峰间期出现。当刺激周期大于等于26 ms时，可以看出神经元动作电位出现稳定的峰峰间期。图4(c)为神经元动作电位的发放率 (FR) 随刺激电流周期的变化规律。从中可以看出，当刺激电流周期从6～100 ms逐渐增大时，神经元动作电位的发放率从1～5呈多级阶梯状逐渐增大。

图4 峰值、峰峰间期、发放率随电流周期(超声发射周期)的变化。(a)动作电位响应的峰值；(b)峰峰间期(ISI)；(c)发放率(FR)Fig.4 The amplitude, ISI and FR of action potential versus pulse cycles (pulse cycles of ultrasound).(a) Amplitude; (b) ISI; (c) FR

4 讨论和结论

在本研究中，分析了超声和磁场作用神经组织产生的刺激电流Iext对神经元放电节律的影响作用。由式(5)可知，Iext的电流密度与超声强度和静磁场强度的乘积成正比，因此在实验中只需要调节超声或者静磁场的强度，就可以改变神经元的放电节律。另外，因为刺激电流Iext的周期等于超声发射的周期，所以在实验中也可以通过改变超声发射周期来改变神经元的放电节律。

先前的研究表明，异常的神经元放电节律会导致一些神经系统疾病[12]。例如，癫痫的发病机制是脑部神经元放电过度同步，导致脑功能失衡[13]。研究表明，经颅霍尔效应刺激能够改变神经放电节律，因此它具有干预癫痫病的潜力。研究还发现，超声和磁场在神经组织中产生的电流密度参数可以影响神经元的放电节律，从而可以改变这些参数来治疗癫痫发作，以达到最佳的治疗效果。

在本研究中，通过结合霍尔效应原理和H-H模型，分析经颅霍尔效应刺激对神经元系统放电节律的影响作用。仿真结果表明，超声和磁场在神经元中产生的电流强度和周期，对神经元动作电位的峰值、峰峰间期和发放率有影响作用。研究结果揭示了经颅霍尔效应刺激对神经元放电节律的调控作用，能够为经颅霍尔效应刺激对神经精神类疾病治疗和康复提供理论帮助。

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Theoretical Study of Firing Rhythm of Neuron System Based on Transcranial Hall-Effect Stimulation

Yuan Yi1*Chen Yudong1Yan Jiaqing1Li Xiaoli2

1(InstituteofElectricalEngineering,YanshanUniversity,Qinhuangdao066004,Hebei,China)2(StateKeyLaboratoryofCognitiveNeuroscienceandLearning&IDG/McGovernInstituteforBrainResearch,BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)

transcranial Hall-effect stimulation; Hodgkin-Huxley model; neuron; rhythm

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 02.017

2015-06-10， 录用日期: 2015-11-13

国家自然科学基金(61503321)；河北省自然科学基金青年基金(F2014203161)

R318

A

0258-8021(2016) 02-0247-05

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: yuanyi513@ysu.edu.cn