埃索美拉唑镁三水合物生产新工艺

陈杨杨，宣景安，袁峰泉，赵佳，孙晓雷，代鑫，周霞，韦洪霞（.扬子江药业集团有限公司新药研究院，江苏泰州53；.江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州53）

埃索美拉唑镁三水合物生产新工艺

陈杨杨1，宣景安1，袁峰泉1，赵佳1，孙晓雷1，代鑫1，周霞2，韦洪霞1
（1.扬子江药业集团有限公司新药研究院，江苏泰州225321；2.江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321）

目的探讨合成埃索美拉唑镁三水合物的新工艺。方法以2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始物料，经缩合、sharpless不对称氧化、成盐、离子交换及转晶制得埃索美拉唑镁三水合物。结果采用该工艺得到46.2 kg符合药用晶型的埃索美拉唑镁三水合物白色固体，摩尔总收率64.7%，色谱纯度为99.9%，ee值为100%。结论 本工艺操作简便，收率较高，产品质量符合药用要求，能满足原料药工业化大生产需要。

埃索美拉唑镁三水合物；多晶型；合成；工业化

埃索美拉唑镁（esomeprazole sodium，Nexium IV，中文商品名:耐信）是由阿斯利康公司研发，主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病。该药品自上市以来，为原研发公司带来了丰厚的利润，一度成为近年来销售增长速度最快的药品之一［1］。

据文献报道，埃索美拉唑镁存在多种晶型［2］，而原研药药用晶型为埃索美拉唑镁三水合物，因此，开发出一种适合工业化生产的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法具有重要意义。目前，文献报道了几种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法［3-7］，大都采用一锅法将硫醚物经不对称氧化后成盐再进行离子交换制得，所得产品往往颜色较深，在甲醇溶液中的吸光度值较高，产品质量不易控制。

本研究参考文献［8-12］，以廉价、易得的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（1）和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（2）为起始原料，先合成埃索美拉唑硫醚（3），再经过一锅法，以埃索美拉唑硫醚（3）为底物，D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯为手性配体，过氧化氢异丙苯为氧化剂，进行sharpless不对称氧化，经氨水萃取，醋酸游离，乙酸乙酯萃取浓缩得埃索美拉唑（4），直接与NaOH成钠盐后再与六水合氯化镁经离子交换制得埃索美拉唑镁（6），最后，在甲醇、丙酮及水的混合体系下转晶，最终得到颗粒较大、质量较高的埃索美拉唑镁三水合物（7），合成路线见图1。该合成路线具有路线长度适中，各步反应收率较高，工艺稳定，原料廉价、易得等优点。在最终的转晶过程中，得到的产品颗粒较大、且质量稳定，同时，后处理过程操作简便，大大缩短了烘料时间，适合工业化生产。

图1　埃索美拉唑镁三水合物的合成路线Figure 1 The synthetic route of esomeprazole magnesium trihydrate

1　仪器与试药

200 L搪玻璃反应罐（苏州市协力化工设备有限公司）；500 L搪玻璃反应罐（苏州市协力化工设备有限公司）；RXA-B型热风循环烘箱（江阴瑰宝制药机械厂）；BRUKER AV-500型核磁共振仪（德国Bruker公司）；Agilent1260高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；X-射线衍射仪（德国Bruker公司）。

2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（南京康满林化工实业有限公司）；六水合氯化镁、NaOH、甲苯、氨水、甲醇、乙酸（国药集团化学试剂有限公司）；无水乙醇、乙酸乙酯（泰兴金江化学工业有限公司）；丙酮（中石化北京燕山分公司）；D-酒石酸二乙酯（成都丽凯手性技术有限公司）；钛酸四异丙酯（南京品宁偶联剂有限公司）；N，N-二异丙基乙胺（南京奇可医药化工有限公司）；过氧化氢异丙苯（泰兴润源化工有限公司）。

2　方法与结果

2.15-甲氧基-2-［（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）-甲硫基］-1H-苯并咪唑（3）

向200 L反应釜中加入无水乙醇（86.66 kg），2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（1，13.90 kg，77.12 moL），另取 NaOH（6.79 kg，169.66 mol，2.2 eq）溶于水（15.98 kg）加入反应釜中，搅拌混合，加热升温，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（2，20.56 kg，92.54 mol，1.2 eq），回流反应，TLC监测（直接点板，展开剂:乙酸乙酯，显色条件:254 nm）至反应完全，降温，减压抽滤，滤液加水（167.50 kg），搅拌，加乙酸乙酯（122.5 kg×2）萃取2次，乙酸乙酯层减压浓缩，剩余物加丙酮（25.08 kg）溶解，25℃下搅拌析晶过夜，减压抽滤，烘干得化合物3白色粉末22.54 kg，收率92.3%，mp 121.0～124.5℃。

2.2埃索美拉唑镁（6）

向500 L反应釜中加入甲苯（214.20 kg），化合物3（22.50 kg，68.30 mol），D-酒石酸二乙酯（7.05 kg，34.15 mol，0.5 eq），钛酸四异丙酯（4.91 kg，17.07 mol，0.25 eq），搅拌混合，加热升温至45℃使固体溶解，加入纯化水200 mL后。加入N，N-二异丙基乙胺（2.27 kg，17.07 mol，0.25 eq），搅拌1 h后，降温至0℃，加入过氧化氢异丙苯（CHP，15.66 kg，82.20 mol，1.2 eq），控温10℃左右，加完保温反应4～6 h，加入氨水（58.73 kg×3）萃取3次，氨水层用甲苯（105.75 kg×2）洗涤2次，加乙酸调pH值为7，用乙酸乙酯（49.05 kg×3）萃取3次，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次，减压浓缩，得褐色油状物（4）。

油状物加甲醇（56.25 kg）溶解，加入 NaOH （5.22 kg，68.30 mol，1.0 eq），搅拌反应3～5 h，加入MgCl2·6H2O（13.28 kg，68.30 mol，1.0 eq）的水溶液（25 kg），同时加入丙酮（205 kg），体系立即有大量白色固体析出，室温下搅拌 3 h，甩滤，用丙酮（25 kg）冲洗滤饼，干燥，得化合物6类白色固体36.53 kg，收率75.0%，mp 173.1～176.8℃，ee值: 99.1%。

2.3埃索美拉唑镁三水合物（7）

将埃索美拉唑镁（6）36.0 kg用无水甲醇60 kg溶解，待基本溶解后将该溶液滴入600 kg的丙酮水溶液中（丙酮∶水=1∶9，体积比），滴加完毕后，缓慢升温至35～40℃，保温转晶3 h，滤过，滤饼用丙酮20 kg洗涤，甩滤，所得产品于35～40℃鼓风干燥12 h，得化合物7类白色固体 46.2 kg，收率 93.5%，mp 184.0～189.0℃。1H-NMR（600 MHz，DMSO-d6）:8.12 （1H，s）、7.53（1H，d）、7.12（1H，brs）、6.91（1H，dd）、4.83（1.5H，d）、4.66（0.5H，d）、3.85（3H，s）、3.60（3H，s）、2.19（3H，s）、2.03（3H，s）。ESI-MS （m/z）:346.122 1［M+H］+。纯度:99.9%；ee值: 100.0%。

3　结果与讨论

制得的埃索美拉唑镁三水合物的X-射线粉末衍射（XRPD）检测结果显示该晶型为埃索美拉唑镁三水合物，与阿斯特拉公司制备的埃索美拉唑镁三水合物晶型一致［3］，见表1和图2。

表1　埃索美拉唑镁三水合物的XRPD数据Table 1 Esomeprazole magnesium trihydrate XRPD data

图2　阿斯特拉公司产品（a）与埃索美拉唑镁三水合物（b）的XRPD图谱Figure 2 　XRPD　spectrum　ofesomeprazolemagnesium trihydrate produced by Astra（a）and esomeprazole magnesium trihydrate（b）

4　结论

以2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始物料经缩合、sharpless不对称氧化、成盐、离子交换及转晶制得颗粒度较大、稳定的符合药用晶型目标化合物，总收率为64.7%，该工艺操作简单，将化合物4、化合物5、化合物6通过一锅法制备，大大缩短了生产时间，该工艺的中试生产批量在46～50 kg之间，满足原料药的生产需要，适合工业化生产。

［1］张欢，胡艇，于培明.埃索美拉唑专利状况分析［J］.中国药事，2015，29（8）:799-805.

［2］林青，陆杰，周迅，等.埃索美拉唑镁多晶型的制备、表征及相互转化［J］.中国医药工业杂志，2014，45（4）:377-380.

［3］H·科顿，A·克隆斯特伦，A·马特松，等.新型S-奥美拉唑:1258295［P］.2000-06-28.

［4］张庆华，孙先仁.一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法:102993184A［P］.2013-01-08.

［5］史颖，周付刚，刘洋，等.一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法:103509001A［P］.2014-01-15.

［6］李红钊，姜春来，祝家健，等.埃索美拉唑镁三水合物的制备方法:103788609A［P］.2014-05-14.

［7］周颖，钱刚，徐强，等.一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法:204156334A［P］.2015-02-18.

［8］曹清，叶江，王丽云，等.埃索美拉唑镁的工艺改进［J］.海峡药学，2015，27（1）:222-224.

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［11］SUN Jiangtao，YANG Minghua，DAI Zhenya，et al.Synthesis of optically active 2，5-dialkylcyclohexane-1，4-diols and their application in the asymmetric oxidation of sulfides ［J］.Synthesis，2008（16）:2513-2518.

［12］缚建渭，陶兴法，缚诏娟，等.奥美拉唑的合成［J］.中国医药工业杂志，2007，38（2）:78-80.

（责任编辑：陈翔）

New production technology of esomeprazole magnesium trihydrate

CHEN Yangyang1，XUAN Jingan1，YUAN Fengquan1，ZHAO Jia1，SUN Xiaolei1，DAI Xin1，ZHOU Xia2，WEI Hongxia1
（1.New Drug Research Institute，Yangtze River Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Taizhou 225321，China；2.Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co.，Ltd.，Taizhou 225321，China）

Objective To study the production technology of esomeprazole magnesium trihydrate.Methods Esomeprazole magnesium trihydrate was prepared by condensation，sharpless asymmetric oxidation，salt，ion exchange and crystal transformation with 2-mercapto-5-methoxy-benzimidazole and 2-chloromethyl-3，5-dimethyl-4-methoxypyridine hydrochloride as the starting materials.Results 46.2 kg white crystal esomeprazole magnesium trihydrate which was in line with the pharmaceutically acceptable form was obtained by the technology.The total molar yield was 64.7%，the chromatographic purity was 99.9%，and ee was 100%.Conclusion The synthesis process is simple and easy to operate with a high yield which can meet the requirements of medicine for industrial production need.

esomeprazole magnesium trihydrate；polymorph；synthesis；industrialization

药物分析

R914

A

1006-8783（2016）04-0436-03

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016052502

2016-05-25

陈杨杨（1990—），男，助理工程师，主要从事药物研发工作，Email:chenyangyang@yangzijiang.com；通信作者:宣景安（1985—），男，硕士，工程师，主要从事药物研发工作，Email:xuanjingan@yangzijiang.com。

网络出版时间:2016-07-08 9:02 网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160708.0902.001.html