从AACE/ACE联合声明看关于SGLT-2抑制剂与DKA的六个问题

徐赫男

从AACE/ACE联合声明看关于SGLT-2抑制剂与DKA的六个问题

徐赫男

2015年5月15日，基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（Adverse Event Reporting System）收到的使用SGLT-2抑制剂的患者中发生的20例酸中毒报告，FDA发布了如下安全通信：

“我们将持续调查该安全性问题，以决定是否需要对（SGLT-2抑制剂）处方信息做出更改……医护人员应对存在（酮症酸中毒）症状/体征的患者评估是否存在酸中毒，如果酸中毒被确认，应停用SGLT-2抑制剂，并采取适当措施以纠正酸中毒，同时监测血糖。

鉴于近来出现了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂治疗伴随着糖尿病痛症酸中毒（DKA）的多项报告，提示此类药物可能会增加DKA风险，尤其是使用外源性胰岛素的患者，美国临床内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）专门召集来自欧洲和美国的专家开会，并基于现有证据制订了一项声明——《AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY POSITION STATEMENT ON THE ASSOCIATION OF SGLT-2 INHIBITORS AND DIABETIC KETOACIDOSIS》。该声明采用了问答的形式，直接解答了临床医生心中的疑问。

问题1：SGLT-2抑制剂的DKA发生率是否高于其他抗高血糖药物？

对于2型糖尿病患者来说，目前仍不清楚加用SGLT-2抑制剂之后的DKA发生率会比使用之前更高。美国2010年共有142000例入院与DKA相关，其中23%发生在2型糖尿病患者身上；而丹麦在SGLT-2抑制剂临床应用之前的DKA发生率为1～2例/千人；在来自2型糖尿病人群的SGLT-2抑制剂临床试验中，DKA发生率为0.2～0.8例/1000人-年。然而，试验中观察到的低发生率并不能反映临床上的真实情况。从已报告的案例来看，大多数来自临床实践而非试验研究。鉴于1型糖尿病患者发生DKA的风险要高于2型糖尿病患者，如果使用SGLT-2抑制剂，风险应该会进一步升高。在针对SGLT-2抑制剂的临床试验中，1型糖尿病受试者发生酮症的比例高达9.4%，DKA发生率则达到了6%。不过，由于病例报告质量有限，今后还需要更多的数据来明确这种关联。很多病例只能说是酮症，还达不到DKA的程度，这可能与SGLT-2抑制剂影响脂代谢有关，并不一定会造成伤害。

问题2：哪些人容易发生SGLT-2抑制剂相关的DKA？

大多数SGLT-2抑制剂相关DKA病例发生在胰岛素缺乏的糖尿病个体中，如成人迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）和1型糖尿病，但也可见于一些长病程的2型糖尿病个体。通常，这类患者会出现典型的DKA症状或体征，但部分患者临床表现不典型，高血糖水平也较低，虽然大部分个体血糖≥250mg/dl，但有13例低于180mg/dl，最低的记录值只有90mg/dl。

DKA诱因包括手术、运动过度、心梗、卒中、严重感染、长时间禁食和其他应激状态。所报告的SGLT-2相关DKA病例几乎都伴有应激状态。不论1型还是2型糖尿病，容易出现的代谢变化通常都是从利用碳水化合物转为脂肪氧化，因此令使用SGLT-2的患者更容易发生酮症和DKA。

问题3：SGLT-2抑制剂相关DKA发生的病理生理机制是什么？

酮体（如乙酰乙酸、β-羟丁酸）是当饮食摄取的碳水化合物缺乏时，脂肪酸在肝脏氧化所产生的酸性替代能源，它们被心肌、骨骼肌、肠、肾、脑在葡萄糖供应不足时拿来代谢供能，主要经尿液排泄，丙酮可经肺排出。极低碳水化合物的生酮饮食（如阿特金斯饮食）剥夺了机体的葡萄糖外源，导致酮症，当存在胰岛素拮抗激素（包括儿茶酚胺、皮质醇、生长激素）显著升高的状况（如严重应激）时，容易发展至酸中毒。在“血糖正常性”DKA的1型糖尿病病例中，碳水化合物摄入减少的情况很常见。胰高血糖素升高也会通过促进脂解作用和肝脏中游离脂肪酸氧化来增加生酮。糖尿病个体本身的酮症倾向就高于健康个体，这可能是因为大脑和中枢神经系统多巴胺缺乏，对糖酵解、脂肪分解、糖异生和生酮作用的交感神经调控减弱。

肾脏在葡萄糖和酮体的调控方面都扮演着重要角色，尤其是空腹状态时。在禁食期间，酮体在肾脏的重吸收随着血中浓度的增加而增加，虽然没有明确的排泄阈值，但肾脏对酮体的利用减少。SGLT-2抑制剂通过降低肾脏葡萄糖排泄阈值而模拟了禁食状态，导致酮体的生成与在肾脏的重吸收增加。这也提示我们，酮尿作为高酮血症的生物标记可能不够敏感，不应被用于诊断DKA。在SGLT-2抑制剂使用过程中，也没有发现当发生DKA时，血糖与血碳酸氢盐水平之间存在关联。我们认为DKA发生时血糖水平低于预期的潜在原因包括禁食、碳水化合物缺乏、脱水、酒精摄入和持续糖尿。“血糖正常性”DKA最初被描述为血糖低于300mg/dl，2009年美国糖尿病协会共识将其定义为血糖低于250mg/dl。然而，血糖低于140mg/dl（餐后血糖的正常上限）也偶有报道，但绝大部分所谓的“血糖正常性”DKA的血糖水平均超过所定义的切点。因此，AACE/ACE认为“血糖正常性”DKA是一个容易引起误导的名词，建议代之以“血糖水平低于预期的DKA”。

问题4：服用SGLT-2抑制剂的患者存在哪些症状/体征提示DKA？

对于正在使用SGLT-2抑制剂的患者，无论属于何种类型的糖尿病，如果出现提示DKA的症状，如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难等，应考虑诊断DKA并给予相应的检查。尽管低碳酸氢盐和/或尿酮阳性提示DKA，但证据显示这些指标均不准确。因此，AACE/ACE建议直接检测血酮（β-羟丁酸）和动脉血pH以明确诊断。由于SGLT-2抑制剂降低了尿糖阈值，所以在使用SGLT-2抑制剂期间，即便血糖正常或仅轻度升高，也不能排除DKA的诊断。表1列出了DKA的典型症状和体征，表2则是推荐的诊断标准。（血酮检测详见本期“《中国糖尿病血酮监测专家共识》解读”一文——编者注）

表1 DKA的典型症状和体征

表2 DKA诊断标准中的实验室指标

问题5：DKA应该如何进行预防？

正在使用SGLT-2抑制剂的患者发生DKA时，应立即停用该药，按常规DKA治疗方案治疗。需要指出的是，虽然此类药物被停用，SGLT-2诱导的尿糖排泄增加仍会持续数日。而对于将SGLT-2抑制剂相关DKA风险最小化，AACE给出如下建议：

·考虑至少在以下治疗前24小时开始停用SGLT-2抑制剂，包括择期手术、计划性有创操作、计划进行强应激性体力活动（如马拉松）。再次强调的是，停用SGLT-2抑制剂后，此类药物引起的尿糖丢失仍将持续。

·避免停用胰岛素或过度减少胰岛素用量。

·面对急诊手术或任何极端应激状态时，应立即停用SGLT-2抑制剂，并给予相应的临床护理。

·使用SGLT-2抑制剂期间，不建议常规监测尿酮，因该检查可能引起误导。对于非典型患者，建议首选血酮检测用于DKA的诊断。

·正在使用SGLT-2抑制剂的患者应避免过量摄入酒精和采取极低碳水化合物/生酮饮食。

问题6：SGLT-2抑制剂是否可用于1型糖尿病

人群？

SGLT-2抑制剂未被批准用于1型糖尿病的治疗。不过，鉴于初步研究的结果提示SGLT-2抑制剂对1型糖尿病患者的血糖管理有帮助，AACE/ACE鼓励继续正在开展的研究工作。AACE/ACE建议今后的1型糖尿病试验应考虑使用较低剂量的SGLT-2抑制剂，而且在起始SGLT-2抑制剂时不应常规减少胰岛素用量，代之以根据个体对SGLT-2抑制剂的反应情况来调整胰岛素用量，同时应保证碳水化合物的摄入。这些建议同样适用于针对1型糖尿病患者的“标签外”处方SGLT-2抑制剂，对于接受外源性胰岛素治疗的2型糖尿病患者，使用此类药物可能也需要考虑这些建议。

结论

回顾有关SGLT-2抑制剂相关DKA以及此类药物对人类代谢的影响的现有证据，DKA很少发生，风险与收益的天平完全倾向于继续使用SGLT-2抑制剂。然而，由于血糖水平低于预期或可能造成误导的检测指标等非典型表现，DKA可能会被漏诊或延误诊断。认知上的差距需要我们开展更多研究来明确SGLT-2抑制剂对代谢的影响机制，同时需要针对临床医护人员加强合理诊断与治疗DKA方面的教育。

临床指南

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.002