2型糖尿病合并肥胖症患者胰岛素抵抗与血清肝酶及胆汁酸的关系

1　对象与方法

1.1研究对象与分组

选取在我院内分泌科门诊及住院治疗的初诊未治2型糖尿病患者60人。排除标准：1)严重的心、肝、肾疾病、肿瘤，及感染性疾病、应激、酮症、高渗状态，2)同时有其他内分泌代谢疾病，3)除了非酒精性脂肪性肝病以外的任何肝脏疾病及胆道疾病。根据2010年中华医学会糖尿病学分会制定的代谢综合征中肥胖的标准定义为BMI≥25kg/m2分为两组：BMI正常组(NB组，BMI<25kg/m2)和BMI增加组(IB组，BMI≥25kg/m2)。另选择同期参加门诊体检的30名健康人作为正常对照组。

1.2方法

所有受试者均于空腹测量身高、体重，并计算体质指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2同时采集清晨空腹静脉血测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、胆汁酸(TBA)。所有受试者均行口服75克葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验(放射免疫法)，抽取空腹及2h静脉血进行检测。胰岛β细胞功能用稳态模型β细胞功能指数HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)。胰岛素抵抗用稳态模型胰岛素抵抗指数HOMA-IR=FINS×FBG/22.5和Matsuda胰岛素敏感指数(ISI)=10000/sqrt(FBG×FINS×OGTT平均葡萄糖×OGTT平均胰岛素)。FBG为空腹静脉血糖，FINS为空腹血清胰岛素。

1.3统计学方法

2　结果

2.1各组胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的变化见表1，NB组和IB组与正常对照组比较HOMA-β均明显降低(P<0.05,P<0.05)；HOMA-IR均明显升高(P<0.05,P<0.05)，ISI均明显降低(P<0.05,P<0.05)，差异有统计学意义。IB组与NB组比较，HOMA-β、HOMA-IR、ISI的差异无统计学意义。

表1　各组检测指标结果

2.2各组血清肝酶的变化见表1，NB组与正常对照组比较血清ALT、AST、GGT差异无统计学意义。IB组与正常对照组比较血清ALT、AST、GGT均有所升高，(P<0.05，P<0.05，P<0.05)，差异有统计学意义。IB组与NB组比较血清ALT、AST、GGT均明显升高，但差异无统计学意义。

2.3各组血清TBA的变化见表1，NB组与正常对照组比较血清TBA无明显变化。IB组与正常对照组比较血清TBA明显降低(P<0.05)，差异有统计学意义。IB组与NB组比较血清TBA明显降低，但差异无统计学意义。

2.4Pearson相关分析胰岛素抵抗的相关因素IB组随着HOMA-IR的升高，ALT、AST、GGT逐渐升高，(r=0.455，P<0.05；r=0.417，P<0.05；r=0.38，P<0.05)，ISI逐渐降低(r=-0.47，P<0.05),差异有统计学意义。TBA与HOMA-IR无明显相关性。NB组、正常对照组HOMA-IR与ALT、AST、GGT及TBA无明显相关性。

3　讨论

3.1随着BMI水平的升高，胰岛β细胞功能无明显变化，胰岛素抵抗逐渐增强，胰岛素敏感性逐渐减低。肥胖患者脂肪细胞肥大，胰岛素受体稀疏，与胰岛素亲和力下降，导致血糖和血脂代谢异常。“脂毒性”可损害胰岛β细胞的分泌功能，抑制骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，促使肝脏糖异生增强，进而加重胰岛素抵抗和高血糖状态。慢性高血糖的“糖毒性”则可通过氧化应激对β细胞功能造成慢性、进行性的不可逆的损伤；降低胰岛β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌并引起胰岛素抵抗[2]。

3.2随着BMI水平的升高，胰岛素抵抗的逐渐增强，血清ALT、AST、GGT水平明显升高。转氨酶改变是胰岛素抵抗引起肝脏脂质代谢异常和氧化应激增加导致肝细胞损伤以及肝脏脂肪沉积而引起的。有研究表明肝脏血清酶学的标志物如ALT、AST、GGT可能提示肝脏脂肪聚集的程度，也可能作为肥胖或胰岛素抵抗的标志物[3]。ALT主要来源于肝脏，有学者认为其是代表肝脏病变最特异的酶学标志物和最佳的肝脏脂肪聚集指标[4]。Adams等的研究结果表明在排除了其他肝脏疾病之后，以ALT>40U/L诊断的NAFLD是发生2型糖尿病的重要危险因素[5]。提示早期关注转氨酶的变化情况并采取积极的干预措施有可能会降低上述代谢相关疾病发生的风险[6]。同时这一结果也提示肝脏脂肪沉积、胰岛素抵抗是T2DM的重要发病机制之一。

3.3T2DM合并肥胖组血清TBA较正常对照组明显降低。近年来研究发现，胆汁酸与糖脂及能量代谢关系密切。T2DM患者或胰岛素抵抗者血清胆汁酸代谢及胆汁酸含量发生变化。胆汁酸通过激活不同的信号通路参与调节糖脂代谢[7]。胆汁酸作用于TGR5受体，促进肠道L细胞分泌GLP-1[8]。GLP-1在改善糖尿病症状同时还有减轻胰岛β细胞凋亡、降低体质量等多重效应。胆汁酸激活TGR5受体，激发线粒体氧化磷酸化，将外周血中的甲状腺激素T4转化为T3，刺激甲状腺素受体，增加能量的消耗[9]。法尼醇X受体(FXR)是参与调控机体代谢的重要转录因子，胆汁酸作为FXR的内源性配体，激活FXR后通过增加PPAR-α和TRB3表达而活化磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PEPCK)，从而促进糖异生[10]。FXR激动剂GW4064可通过Foxol和NF4α下调糖代谢酶的表达而抑制葡萄糖生成[11]。Cariou等的研究表明，FXR基因敲除小鼠存在糖耐量异常和胰岛素敏感性降低[12]。通过诱导FXR过表达可抑制肝脏糖异生、促进肝糖元合成，降低血糖水平[13]。以上说明胆汁酸可通过FXR调节糖代谢。同时胆汁酸可改善循环中胰岛素敏感性，增加肝脏和肌肉组织对葡萄糖的吸收。现已证实经胆汁酸螯合剂治疗的T2DM患者其空腹及餐后血糖水平均明显改善[14]。

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