阿尔茨海默病患者扣带束和后扣带回的改变

覃媛媛，张顺，郭林英，朱文珍



·论著·

阿尔茨海默病患者扣带束和后扣带回的改变

覃媛媛，张顺，郭林英，朱文珍

目的：探讨轻中度阿尔茨海默病（AD）患者扣带束及后扣带回的各项异性（FA）值及功能连接改变。方法：采用3.0T磁共振扫描仪对19例AD患者（AD组）及14例正常对照（NC组）进行DTI及rsfMRI扫描。采用GE 4.4工作站测量，分别测量扣带束的FA值，对各部位的FA值进行独立样本t检验分析，比较其组间差异。采用DPARSF_v2.和rest_vl.4软件对rsfMRI数据进行分析，计算后扣带回与全脑的功能连接，随后对2组的功能连接进行独立样本t检验分析，比较其组间差异。结果：AD组双侧扣带束扣带回部和海马部的FA值均明显低于NC组（P<0.05）。与NC组相比，AD组后扣带回与左侧楔前叶/扣带回、左侧额上/中回、左侧额上/中内侧回、右侧楔前叶/扣带回、右侧颞下/中回、右侧角回的功能连接明显减弱，全脑没有出现与后扣带回连接增强的脑区。结论：扣带束FA值的变化和后扣带回功能连接的变化可作为AD早期诊断的敏感指标。

阿尔茨海默病；扩散张量成像；静息态功能成像

扣带束是边缘系统最重要的白质纤维，是海马与扣带回的连接通路，其完整性在大脑情景记忆、认知和情感中具有重要作用。扣带回亦是边缘系统的重要组成部分，分为前部和后部，前部参与许多复杂的躯体和内脏运动功能和痛反应，而后部（posteria cingulate cortex，PCC）主要监控感觉、立体定位及记忆。已有研究表明，早期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） 患者即可出现PCC萎缩[1]，AD患者情景记忆及认知功能障碍与边缘系统的异常改变有密切关系[2]。

然而，结构萎缩并非处于AD的早期阶段，脑区微观结构和功能的变化要远远早于结构的改变，早期发现AD患者脑区代谢或微观结构的变化可为其早期诊断提供有效证据。本研究联合采用两种功能磁共振成像技术—扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和静息态fMRI技术，观测轻中度AD患者扣带束和PCC的早期微观结构变化及功能连接改变情况，以期找到敏感的生物学标志物，用于疾病的早期诊断与进展监测。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2009年2月至2012年10月经本院神经内科收入的轻中度AD患者19例为AD组，均为右利手，符合美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）诊断标准，男9例，女10例；平均年龄（66.5±10.3）岁；临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）评分1～2分，简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分（17.5±3.3）分；排除血管性痴呆（Hachinski缺血量表评分≤4分）、抑郁症（汉密尔顿抑郁量表评分<7分）和焦虑症（焦虑量表<6分）。从社区纳入14例健康人作为正常对照（normal control，NC）组，均为右利手，男7例，女7例；平均年龄（65.4±7.6）岁；CDR评分0分，MMSE评分（28.6±0.5）分。受试者或家属签署知情同意书。2组间年龄、性别差异均无统计学意义。所有受试者常规MRI检查除脑萎缩与深部脑白质少许T2flair高信号外，均无其他异常改变。

1.2方法

采用GE公司Signa HDxt 3.0 Tesla磁共振扫描仪，8通道头颅专用线圈及其整套激发和数据采集系统。所有受试者均行常规MRI、DTI及静息态fMRI成像。DTI成像具体扫描参数如下：TR/TE=10 000/ 83 ms，FA=90°，Matrix=256×256，FOV=240 mm×240 mm，Phase FOV=1，层厚3.0 mm无间隔，NEX=1，42层覆盖全脑，b值为1 000 s/mm2，30个方向，扫描时间约10 min。静息态fMRI要求被试清醒、闭眼，平静卧于检查床上，同时无特定思维活动状态。采用梯度回波-平面回波成像序列采集，TR/TE=2 000/30 ms，FOV= 240 mm×240 mm，Matrix=64×64，连续扫描33层，层厚3 mm，间隔1 mm，扫描8 min。

双侧扣带束各项异性（fractional anisotropy，FA）值的测量采用GE 4.4工作站后处理完成，感兴趣区（region of interest，ROI）的选取参照美国约翰·霍普金斯大学的成人脑白质MRI图谱（www.mristudio.org），该图谱将扣带束分为两部分，分别为沿胼胝体走行的扣带回部（cingulum-cingulate gyrus，CGC）和沿海马旁回走行的海马旁回部（cingulum-hippocampus，CGH），见图1。通过GE4.4工作站的Functool软件，对DTI原始数据进行计算，分别得到FA图和color map。由一名有经验的放射科医生，参照MRI图谱在color map上分别选取左侧CGC、右侧CGC和左侧CGH、右侧CGH的最大层面，手动勾画ROI（图1A、B），并同时测量各ROI的FA值。采用SPSS软件对2组间FA值的差异进行两样本t检验分析，计量结果以（）表示，P<0.05为差异有统计学意义。

静息态fMRI采用DPARSF_v2.和rest_vl.4软件进行预处理、统计分析和结果显示。首先，去除功能数据前10个时间点，以排除开始扫描时磁场不均匀或受试者不适造成的影响，将剩余时间点进行预处理。预处理包括头动校正（平移<2.0 mm或者旋转角度超过2°，则抛弃这个时间点的数据）、时间层校正、配准、空间标准化和平滑（半高全宽采用4 mm×4 mm×4 mm）几个步骤。随后对每个体素的时间序列进行带通滤波，带宽为0.01～0.08 Hz；最后提取并去除协变量（全脑平均信号、脑白质、脑积液和6个头动参数）。预处理完成后，随即选取PCC为种子点（MNI坐标9、－54、21，半径4 mm），提取其平均时间序列信号。计算ROI-wise的全脑功能连接图，然后经过Fisher Z变换将其转换为Z图。随后对 2组的 Z图进行两独立样本 t检验（P<0.05，AlphaSim校正，cluster size>23 voxels）分析，比较2组之间的差异。

图1　扣带束两部分ROI的选取示意图

2　结果

AD组双侧扣带束CGC的FA值 [右侧（0.31± 0.05），左侧（0.32±0.04）]较NC组[右侧（0.36±0.02），左侧（0.38±0.02）]降低（P<0.05），双侧扣带束CGH部的FA值[右侧（0.27±0.05），左侧（0.25±0.04）较NC组[右侧（0.35±0.03），左侧（0.33±0.03）]亦降低（P<0.05），见图2。

与NC组比较，AD组PCC与左侧楔前叶/扣带回、左侧额上/中回、左侧额上/中内侧回、右侧楔前叶/扣带回、右侧颞下/中回、右侧角回的功能连接明显减弱（P<0.05，AlphaSim校正，cluster size>23 voxels），见图3、表1，全脑未出现与PCC连接增强的脑区。

图2　AD与NC组扣带束各部分的FA值比较

表1　AD组较NC组PCC功能连接减弱的脑区统计

图3　AD组与NC组PCC功能连接差异的比较

3　讨论

本研究联合采用DTI及静息态fMRI技术，发现扣带束及PCC早期微观结构及功能连接变化，AD组扣带束CGC和CGH的FA值较NC组明显降低，提示扣带束的FA值可作为早期诊断AD的敏感指标。同时，PCC作为边缘系统的重要组成部分，与前额叶等许多脑区的功能连接普遍减弱，提示轻中度AD患者脑功能连接在早期就已经存在损害。

已有动物实验证实FA值的降低与白质微观结构破坏相关，可能预示着髓鞘和轴突的受损[3]。本研究发现，轻中度AD患者扣带束CGH的FA值明显降低，提示在疾病早期髓鞘和轴突的完整性就已受到破坏。关于AD脑白质受损的研究越来越受到关注[4]。Bartzokis等[5]指出，CGH神经纤维发育具有较长的髓鞘发育周期，直到50岁左右才发育成熟，而髓鞘化越晚的区域，由于少突胶质细胞较少，修复能力较差，因此更容易暴露于自由基和其它代谢性损害因素中，从而发生脱髓鞘病变，这些区域就包括扣带束的CGH。因此，本研究发现轻中度AD患者扣带束CGH的纤维结构破坏，可能是由于其髓鞘化相对较晚，更容易受到AD相关神经病损影响的结果。

PCC作为边缘系统的重要组成部分，是默认网络的最重要节点。研究表明，在认知活动中，默认网络活动与脑区间功能连接是密切相关的，它们互相协作调整自身认知功能，其功能连接水平能反映不同个体记忆、认知功能水平[6]。Hampson等[7]发现，个体内侧前额叶、前扣带回皮质与PCC功能连接水平能预测不同个体的工作记忆能力。本研究发现AD患者PCC与前额叶功能连接显著减弱，提示轻中度AD患者工作记忆能力存在损害，将来可能用于临床药物疗效的监测。扣带束后部位于PCC深部，连接着内侧前额叶、扣带回皮质、海马等边缘系统的关键区域，本研究同时发现AD患者扣带束和PCC的结构和功能异常，由此推测，AD患者PCC与前额叶功能连接改变的结构基础可能是由于扣带束白质纤维结构的破坏导致，但这一结论有待进一步证实。

综上所述，本研究发现扣带束的早期微观结构改变，以及PCC与前额叶等脑区的功能连接改变，从结构及功能水平同时反映轻中度AD患者边缘系统的早期病理变化，为AD的早期诊断提供了有效指标。在以后的研究中需要扩充样本量，并进一步阐明脑白质纤维结构的变化如何影响功能连接的改变。

[1]Choo IH,Lee DY,Oh JS,et al.Posterior cingulate cortex atrophy and regional cingulum disruption in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2010,31:772-779.

[2]Kiuchi K,Morikawa M,Taoka T,et al.Abnormalities of the uncinate fasciculus and posterior cingulate fasciculus in mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease:a diffusion tensor tractography study[J].Brain Res,2009,1287:184-191.

[3]Song SK,Sun SW,Ramsbottom MJ,et al.Dysmyelination revealed through MRI as increased radial(but unchanged axial)diffusion of water[J]. Neuroimage,2002,17:1429-1436.

[4]Radanovic M,Pereira FR,Stella F,et al.White matter abnormalities associated with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment:a critical review of MRI studies[J].Expert Rev Neurother,2013,13:483-493.

[5]Bartzokis G,Lu PH,Geschwind DH,et al.Apolipoprotein E genotype and age-related myelin break down in healthy individuals:implications for cognitive decline and dementia[J].Aich Gen Psychiatry,2006,63:63-72.

[6]Molnar-Szakacs I,Uddin LQ.Self-processing and the default mode network:interactions with the mirror neuron system[J].Front Hum Neurosci, 2013,7:571.

[7]Hampson M,Driesen NR,Skudlarski P,et al.Brain connectivity related to working memory performance[J].J Neurosci,2006,26:13338-13343.

（本文编辑：王晶）

Structural and Functional Changes of Cingulum Fibers and Posterior Cingulate Cortex in Patients with Alzheimer’s Disease

QIN Yuan-yuan,ZHANG Shun,GUO Lin-ying,ZHU Wen-zhen.Depart-ment of Radiology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030,China

Objective:To investigate the changes of FA values of cingulum fibers and resting-state functional connectivity of posterior cingulate cortex(PCC)in patients with Alzheimer's Disease(AD).Methods:Nineteen AD patients(AD group)and 14 normal controls(NC group)were enrolled.All subjects were studied on a 3.0T MR system using both diffusion tensor imaging(DTI)and resting-state fMRI(rsfMRI).The differences of FA value in cingulum fibers were compared between the 2 groups.For resting-state functional connectivity study,PCC was chosen as the seed point.Then ROI-wised whole brain functional connectivity was calculated using DPARSF_v2. and rest_vl.4 software and compared between the 2 groups.Results:The FA value of bilateral cingulum fibers in the AD group was significantly lower than that in the NC group(P<0.05).Compared with the NC group,the six brain regions showed significant decreased functional connectivity with PCC:Left Precuneus/PCC,Left Superior/Middle Frontal Gyrus,Left Superior/Middle/Medial Frontal Gyrus,Right Precuneus/PCC,Right Inferior/middle Temporal Gyrus,and Right Angular(P<0.05).Conclusion:The FA values changes of cingulum fibers and functional connectivity changes in PCC could be used as a sensitive biomarker for monitoring the progression of AD.

Alzheimer's disease;diffusion tensor imaging;resting-state fMRI

R741;R742

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.008

华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科

武汉430030

国家自然科学基金（No.81401389，811 71308）

2015-11-08

朱文珍

zhuwenzhen@hotmail.com