尼可地尔治疗冠状动脉慢血流临床疗效观察

许敏 郭金成 张立新 高国旺 张海滨

药物与临床

尼可地尔治疗冠状动脉慢血流临床疗效观察

许敏 郭金成 张立新 高国旺 张海滨

目的 观察尼可地尔联合阿托伐他汀治疗冠状动脉慢血流的临床疗效。方法 选择北京潞河医院2012年1月至2015年11月心内科住院行冠状动脉造影诊断为冠状动脉慢血流（CSFP）患者130例，平均年龄（55.73±8.52）岁，随机分为治疗组（65例）和对照组（65例）。两组均进行危险因素控制，并给予阿司匹林100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d，治疗组加用尼可地尔，每次5 mg，3次/d。每月随访1次，随访3个月，观察治疗前后每周心绞痛发作次数、血常规、生化、血脂、hs-CRP、心功能指标的变化。结果 与治疗前比较，两组治疗后血压、白细胞、空腹血糖、甘油三酯、尿酸、LDL、hs-CRP均明显下降（P＜0.05）。治疗后治疗组和对照组 E/A 比值与治疗前相比均明显升高（1.09±0.18比 0.99±0.28；1.03±0.16比 0.95±0.21，P＜0.05），并且治疗组治疗后E/A比值明显高于对照组（1.09±0.18比1.03±0.16，P＜0.05）。治疗组心绞痛症状改善总有效率明显高于对照组（89.3%比73.8%，P＜0.05），其中显效率治疗组明显高于对照组（70.8%比43.0%，P＜0.05）。结论

在控制危险因素和使用阿司匹林、阿托伐他汀治疗的基础上联合尼可地尔，可更加显著地改善CSFP症状和心脏舒张功能。

冠状动脉慢血流； 尼可地尔； 他汀

冠状动脉慢血流（coronary slow flow phenomenon，CSFP）是冠状动脉造影时冠状动脉正常或接近正常，而前向血流灌注延迟的现象。其发病机制尚未明确，目前研究认为CSFP与内皮功能损伤引起冠状动脉微循环功能障碍有关[1,2]。CSFP可引起严重心绞痛，常规冠心病二级预防药物治疗疗效不佳。近年来研究[3-5]发现，尼可地尔具有解除冠状动脉痉挛和改善冠脉微循环的作用，可以显著改善CSFP症状，但仍属于临床探讨阶段。本研究前瞻性观察了我院诊断为CSFP的患者在抗血小板和阿托伐他汀调脂治疗的基础上联合尼可地尔治疗的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性分析2012年1月至2015年11月疑诊心绞痛于我院心内科住院行冠状动脉造影检查提示冠状动脉狭窄＜30%但存在CSFP的患者130例，男性85例，女性 45例，年龄35～78（55.73±8.52）岁。随机分为治疗组65例，常规组65例。入选标准：所有患者经桡动脉或股动脉径路，采用标准Judkins法行多体位造影。参照Gibson等的校正TIMI帧数法，至少一支冠状动脉矫正血流帧数＞27帧（30帧/s的记录速度下）则诊断为CSFP。排除标准：①冠状动脉支架术后；②冠状动脉肌桥；③心肌病；④心脏瓣膜病；⑤心功能不全；⑥合并严重肝肾功能不全。所有研究对象均签署书面知情同意书。

1.2 方法 两组均给予阿司匹林100 mg/d和阿托伐他汀20 mg/d（立普妥，辉瑞制药有限公司生产），根据患者合并危险因素情况给予ACEI/ARB、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂。治疗组加用尼可地尔（喜格迈，默克雪兰诺制药公司，日本中外制药株式会社生产）每次5 mg，3次/d。3个月时门诊随访，记录心绞痛发作次数、心率、血压、心脏不良事件和药物不良反应。入组开始和结束时均抽血检测血常规、生化、血脂、hs-CRP，检查心电图、心脏彩色多普勒超声，测定左室舒张末内径、左室收缩末内径、LVEF、E/A比值等指标。

疗效评定：显效为症状完全消失或发作次数减少80%以上；有效为发作次数减少50%～80%；无效为发作次数减少＜50%。

心电图缺血改变：ST段水平或下斜性压低0.05 mV以上。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析处理。计量资料用±s表示，组间比较应用两独立样本t检验，组内比较用配对t检验；计数资料以率表示，应用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

表1 两组患者一般临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者一般临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

40（61.5）1.000组别 ACEI/ARB β受体阻滞剂 钙离子拮抗剂 慢血流≥2支 LAD矫正血流帧数 LCX血流帧数 RCA血流帧数常规组 22（33.8） 23（35.4） 14（21.5） 41（63.1） 29.01±5.85 29.00±7.24 28.65±8.35 18（27.7） 50（76.9） 30.85±5.30 31.38±8.70 31.75±10.94 0.415 0.085 0.063 0.092 0.071组别 例数 年龄（岁） 男性 吸烟 高血压 糖尿病 高脂血症常规组 65 56.25±8.01 41（63.1） 32（49.2） 40（61.5） 16（24.6） 40（61.5）治疗组P值65 55.22±9.03 0.492 44（67.7）0.580 41（63.1）0.112 45（69.2）0.357 19（29.2）0.553治疗组P值28（43.1）0.279 26（40.0）0.587

2.1 一般临床资料 两组患者在年龄、性别、危险因素、合并药物应用情况、冠状动脉慢血流支数和矫正血流帧数方面均未见统计学差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组治疗前后的心率、血压、血常规比较 组内比较，与治疗前比较，两组患者治疗后收缩压、舒张压、心率、白细胞计数、中性粒细胞百分比均明显下降（P＜0.05）；治疗后红细胞和血小板等指标与治疗前相比未见统计学差异（P＞0.05）。组间比较，两组患者治疗前后血压、心率、血细胞各项指标均未见统计学差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后生化、血脂指标比较 与治疗

前比较，两组治疗后空腹血糖、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、LDL-C、尿酸（UA）、hs-CRP均明显下降（P＜0.05）；两组的丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、血肌酐（CR）、HDL-C 治疗前后相比未见统计学差异（P＞0.05）。组间比较，两组患者治疗前和治疗后肝肾功能、血尿酸、血脂指标、hs-CRP相比均未见统计学差异（P＞0.05）。见表3。2.4 两组心功能指标比较 组内比较，与治疗前比较，两组治疗后左室舒张末内径、左室收缩末内径、左室射血分数（LVEF）均未见统计学差异（P＞0.05）；两组治疗后E/A比值均明显升高（P＜0.05）。组间比较，两组治疗前和治疗后左室舒张末内径、左室收缩末内径、左室射血分数均未见统计学差异（P＞0.05）；治疗组治疗后E/A比值明显高于对照组治疗后E/A比值（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组症状和心电图改善疗效比较 组间比较，治疗后症状改善总有效率治疗组为89.3%，对照组为73.8%，治疗组明显高于对照组（P=0.024），其中显效率治疗组明显高于对照组（70.8%比43.0%，P=0.001）；两组治疗前和治疗后心电图缺血比例均未见统计学差异（P＞0.05）。组内比较，两组治疗后心电图缺血改变的比例与治疗前相比均明显降低（P＜0.05）。见表 5。

表2 两组患者治疗前后心率、血压、血常规比较（±s）

表2 两组患者治疗前后心率、血压、血常规比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.01，bP＜0.05

组别 例数 收缩压（mm Hg）血小板平均体积（fl）常规组 治疗前 65舒张压（mm Hg）心率（次/min）白细胞（×109）中性粒细胞（%）红细胞（×1012）血红蛋白（g/L）红细胞分布宽度（%）血小板（×109）130.62±13.45 80.38±11.19 70.52±11.41 6.86±1.85 61.31±8.12 4.61±0.47 142.32±14.55 11.95±1.13 216.98±4.84 8.68±1.64治疗后 126.60±8.55a77.82±7.80a69.26±8.78a6.24±0.89a59.63±6.10b4.60±0.45 141.45±11.26 11.86±0.97 211.46±42.83 8.59±1.46治疗组 治疗前 65 135.26±15.73 83.46±10.03 73.02±12.50 7.06±1.83 63.87±10.16 4.61±0.39 141.32±12.71 11.89±1.27 207.80±40.93 8.76±1.33治疗后 129.15±8.99a80.12±6.57a71.48±9.05b6.29±1.05a61.59±6.79a4.57±0.39 139.20±15.30 11.76±1.14 204.45±36.97 8.70±1.22

表3 两组患者治疗前、后生化指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前、后生化指标比较（±s）

注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天门冬氨酸转氨酶；GLU：血糖；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；CR：血肌酐；UA：尿酸；hs-CRP：高敏 C 反应蛋白

组别 例数 ALT（U/L）AST（U/L）GLU（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）CR（μmol/L）UA（μmol/L）常规组hs-CRP（mg/L）治疗前 65 22.08±14.39 21.57±11.98 5.70±1.83 2.08±2.15 4.21±0.82 1.05±0.25 2.57±0.68 70.58±13.25 327.69±73.31 3.41±4.38治疗后 23.09±11.78 21.03±9.09 5.41±1.19a1.73±1.19a3.78±0.75a1.06±0.24 2.35±0.57a70.22±12.51 309.86±62.45a2.20±1.64a治疗组治疗前 65 25.06±16.29 23.42±15.86 5.84±2.27 3.08±4.94 4.41±1.46 1.02±0.28 2.57±0.74 73.95±16.16 339.00±86.42 3.96±5.42治疗后 26.09±12.81 22.45±11.55 5.51±1.35b1.94±1.83a3.71±0.72a1.04±0.25b2.36±0.58a73.84±15.05 313.28±75.21a2.33±2.04a

表4 两组患者心功能指标比较（±s）

表4 两组患者心功能指标比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.01

组别 例数 左室舒张末内径（mm） 左室收缩末内径（mm） 左室射血分数（%） E/A常规组治疗前 65 48.33±3.41 28.98±3.35 69.61±6.16 0.95±0.21治疗后 48.19±3.02 28.74±2.99 69.78±5.53 1.03±0.16b治疗组治疗前 65 47.23±3.87 28.06±3.46 70.37±5.61 0.99±0.28治疗后 47.24±3.33 27.83±2.98 70.64±5.50 1.09±0.18ab

表5 两组患者症状和心电图改善疗效比较［例数及百分率（%）］

2.6 心脏事件和不良反应 两组治疗期间均未发生心脏事件和不良反应。

3 讨论

文献报道CSFP发病率呈升高趋势，为3%～25%[6]。关于其发病机制尚未明确，目前认为血管内皮功能受损导致的微循环障碍为慢血流的主要发病机制，并且多项研究证实CSFP存在NO水平降低[4,7]。也有研究认为炎症可能与CSFP有关[8-11]。Pedkdemir等[9]的研究认为，CSFP是冠状动脉粥样硬化的早期阶段。有研究[10,11]证实，吸烟、血脂异常、高尿酸与CSFP相关。

CSFP的治疗目前尚无明确有效药物。但抗血小板治疗应贯穿始终，因为有研究证实，CSFP患者血小板聚集率明显增高，提示血小板功能增强[12]。然而传统的硝酸酯类药物、钙离子拮抗剂疗效不佳，因为微小血管缺乏将硝酸盐类转化成NO所必需的酶，微血管张力的调节主要是T型钙离子通道。Caliskan等[13]的研究发现，CSFP患者阿托伐他汀治疗8周可以改善冠脉血流储备。樊瑛等[14]给予CSFP患者阿托伐他汀治疗（每晚20 mg）8周后发现，所有患者冠状动脉血流速度均较治疗前显著增快。这与他汀类药物的降脂、减轻炎症反应、改善内皮功能有关。但他汀类药物改善CSFP症状和心功能的疗效不确切。

近年来，尼可地尔作为一种可以改善微循环的药物受到关注。它是一种钾通道开放剂，具有激活平滑肌的鸟苷酸环化酶、扩张小动脉的作用。Sadamatsu等[5]用冠状动脉内注射尼可地尔治疗CSFP患者并观察即刻效果，发现用药前后TIMI血流比较差异显著，慢血流得到改善。Sani等[3]的研究发现，CSFP患者口服尼可地尔1个月，与缓释硝酸甘油相比能明显改善心绞痛症状,有效率76%。国内Chen等[4]的研究表明，尼可地尔可以改善内皮功能，并通过调节血浆NO和ET-1改善慢血流患者心肌舒张功能，缓解心绞痛症状，有效率75%。

本研究在控制危险因素和抗血小板、阿托伐他汀治疗的基础上联合尼可地尔，观察其临床疗效。结果发现，与治疗前比较，两组血压、空腹血糖、甘油三酯、尿酸、LDL-C 均明显下降（P＜0.05），考虑与危险因素控制和阿托伐他汀类药物应用有关。白细胞数量、中性粒细胞百分比和hs-CRP是炎症反应的标志物，两组治疗后均下降，提示他汀类药物和尼可地尔治疗可以减轻炎症反应，也提示炎症反应参与CSFP的发病过程。多个研究认为CSFP患者红细胞分布宽度升高，是其预测因素[11,15]，原因可能也与炎症反应有关。但本研究显示两组治疗前后血常规均无明显改变，考虑与红细胞寿命平均为120 d，短期治疗尚不能改变红细胞分布宽度有关。

研究证实，CSFP主要影响心脏的左室舒张功能[16]。本研究显示，两组E/A比值治疗后与治疗前相比明显升高（P＜0.05），并且治疗组治疗后E/A比值明显高于对照组治疗后（P＜0.05），提示尼可地尔与阿托伐他汀均可以显著改善心脏舒张功能。而尼可地尔改善心脏舒张功能疗效优于阿托伐他汀，考虑与尼可地尔直接扩张小动脉、改善冠脉微循环作用有关，与Chen等[4]的研究结果一致。

两组治疗方案均明显改善慢血流患者的症状，但是总有效率治疗组明显高于对照组（89.3%比73.8%，P＜0.05），并且治疗组显效率明显高于对照组（70.8%比43.0%，P＜0.05）。提示在控制危险因素和应用阿司匹林、阿托伐他汀的基础上联合尼可地尔，可以显著改善CSFP症状。两组治疗期间未发生心脏事件和不良反应。

总之，控制危险因素，同时阿司匹林、阿托伐他汀治疗，可以改善CSFP症状和心脏舒张功能，降低炎症反应；联合尼可地尔可更加显著改善CSFP症状和心脏舒张功能。鉴于本研究样本数目较少的局限性，未来需在大样本临床观察进一步探讨。

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Clinical observation on the curative effect of Nicorandil in patients with coronary slow flow phenomenon

XU Min，GUO Jin-cheng，ZHANG Li-xin，et al.Department of Cardiology，Luhe Hospital，Beijing 101149，China

Objective To observe the curative effect of Nicorandil in patients with coronary slow flow phenomenon.Methods 130 cases with coronary slow flow phenomenon were randomly divided into treatment group（65 cases），and control group（65 cases）.Both groups were given Aspirin 100 mg/d and Atorvastatin 20 mg/d，and control risk factors.Patients in treatment group were given Nicorandil additionally，5 mg tid，for 3 months.Results The level of blood pressure，white blood cells，fasting blood glucose，triglycerides，uric acid，LDL，hs-CRP in both groups was significantly lower after therapy.The E/A ratio of both groups was significantly higher after therapy（1.09±0.18 vs 0.99±0.28，1.03±0.16 vs 0.95±0.21，P＜0.05）.After treatment，the E/A ratio of treatment group was significantly higher than that of control group（1.09±0.18 vs 1.03±0.16，P＜0.05）.The total efficiency on improving angina pectoris in treatment group was significantly higher than that of control group（89.3%vs 73.8%，P＜0.05）.The significant efficiency on improving angina pectoris in treatment group was significantlyhigher than that of control group（70.8%vs 43.0%，P＜0.05）.Conclusion On the basis of controlling risk factors，Aspirin and Atorvastatin therapy，Nicorandil can more significantly improve angina pectoris and cardiac diastolic function in patients with coronary slow flow phenomenon.

Coronary slow flow phenomenon； Nicorandil； Statins

101149 北京市，首都医科大学附属北京潞河医院心内科CCU病区

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．016

R543.3

A

1672-5301（2016）09-0826-05

2016-03-01）