化疗序贯胸部精确放疗治疗非小细胞肺癌临床疗效分析

顾福根，王林峰

化疗序贯胸部精确放疗治疗非小细胞肺癌临床疗效分析

顾福根，王林峰

目的 探讨化疗后达疾病控制初诊Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）序贯胸部精确放疗治疗的近期疗效、生存期及毒副反应等。方法 将86例经临床及病理确诊并完成4周期含铂方案化疗后达疾病控制的初诊Ⅳ期NSCLC患者分为化疗组和放化组，各43例。化疗组接受观察或继续化疗1～2个疗程；放化组接受胸部累及野照射精确放疗，后观察或继续化疗1～2个疗程。观察两组有效率（RR），疾病控制率（DCR），胸部症状发生率，1、2、3年生存率及放化疗毒副反应等。结果 放化组RR，DCR及1、2、3生存率均高于化疗组（均＜0.05）；咳痰/喘鸣、胸壁疼痛等胸部症状低于化疗组（均＜0.05）；化疗毒副反应主要为Ⅰ～Ⅱ级血液学毒性，无Ⅳ级毒性病例发生；无放疗相关死亡病例。结论 对含铂化疗4周期后有效或稳定的初诊Ⅳ期NSCLC病例，行序贯胸部累及野照射精确放疗疗效优于化疗组，并减少了胸部症状的发生率，毒副反应可耐受。

非小细胞肺癌；化疗；精确放疗；累及野；寡转移

近年来，肺癌的发病率和病死率逐年增加，其中约 40%非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时已有远处转移，即Ⅳ期。IV期NSCLC患者的治疗策略多以药物治疗为主（化疗或分子靶向），但新药联合铂类化疗疗效已达平台期，化疗未能进一步提高生存期；而靶向治疗的合适人群及耐药等问题亦成为疗效提高的瓶颈。Spigel等[1]研究表明，IV期NSCLC治疗失败的主要原因是远处转移，但局部未控也是重要的治疗失败因素；同时证实即使单纯二维胸部放疗，通过增加分割次数、提高局部照射剂量可明显改善生存质量，并延长了生存期。本研究对宁波市第一医院2008年1月至2014年6月收治的接受化疗及化疗联合胸部累及野照射精确放疗治疗Ⅳ期NSCLC86例临床资料进行分析，以评价胸部累及野照射精确放疗在Ⅳ期NSCLC中的治疗作用。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组标准：（1）经细胞学或组织学确诊初诊Ⅳ期肺癌患者；（2）已接受4周期化疗，评估病情稳定或有效，预期生存期≥3个月；（3）身体功能状况WHO/ECOG体力状况评分（PS）0 ～2分；（4）有可测量评估病灶；（5）无放疗史；（6）血常规、肝肾功能及心电图、1s用力呼吸容积（FEV1）≥1等无明显异常；排除大量胸腔积液、多发肺转移及肝转移等。共入选86例，其中男47例，女39例；年龄35～76岁，平均（58.5±3.7）岁；单器官转移48例，2个器官及以上转移38例。鳞癌36例，腺癌43例，大细胞癌2例，其他5例；中央型40例，周围型46例。随按照随机数表将患者分为化疗组与放化组，各43例。两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05），见表1。

1.2 治疗方法 化疗组观察或继续化疗2个周期。放化组接受放疗，采用三维适形放射治疗（3DCRT）或逆向强调放疗（IMRT）技术，患者采用热塑体膜或面膜固定，以5 mm层厚CT扫描，采用8MV-X线或15MV-X线ELEKT直线加速器实施外照射，照射部位、范围根据肿瘤临床情况决定，原发灶、区域淋巴结和转移灶均采用3DCRT放疗，90%等剂量曲线给予190 Gy/次，5次/周。体质较好、单发或肿瘤数目较少者，在周围正常组织结构耐受剂量范围内给予根治性放疗，部分患者原发灶残留及转移灶孤立者行3DCRT补充精确放疗；体质差、肿瘤广泛转移、估计预后差者仅选择影响患者生存质量的一个或数个肿瘤姑息放疗。原发灶及区域淋巴结的照射剂量28.5～79.8 Gy，转移灶的照射剂量19 ～79.8 Gy，治疗中部分病例配合升血、止痛、保肝及降颅压等对症及药物支持治疗。放疗剂量肿瘤吸收剂量（DT）50 ～70 Gy/5～7周。转移灶可根据情况适时选用放疗等治疗方法。放疗计划确定标准：（1）95%的等剂量线覆盖PTV；（2）正常组织照射不超过最大耐受剂量，其中脊髓≤45 Gy；肺V20＜30%、V30 ＜20%、V5＜60%；食管最大剂量＜50 Gy；心脏1/3体积≤60 Gy，2/3体积≤45 Gy。结束后观察或接受 2周期巩固化疗。部分治疗后进展病例接受二线、三线化疗或靶向治疗。所有病例均未接受维持化疗。

表1 两组患者临床资料比较

1.3 观察指标 临床疗效：治疗结束4周后评价胸部病灶完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD），有效率（RR）、疾病控制率（DCR）；胸部症状发生率、1年、2年、3年生存率及放化疗毒副反应、并发症等。

1.4 疗效与毒副反应评价标准 近期疗效按新的实体瘤疗效评价标准（RECIST）评定，包括胸内原发灶、淋巴结转移灶等可测量病灶（胸外病灶不在比较范围内），分为CR、PR、SD和PD，RR为CR+PR，DCR为CR+PR+SD；化疗毒性反应评价按CTCAE V 3.0标准分为Ⅰ～Ⅳ度。放疗毒性：正常肺组织 V20、V30、V5、全肺平均剂量（MLD）；放射性肺炎发生率和放射性食管炎发生率，按RTOG早、晚期放射损伤分级标准评价。

1.5 统计方法 采用SPSS 16.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用 检验；计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗与随访 全组86例患者接受继续化疗共106个疗程，化疗组与放化组分别为54、52个疗程，其中继续完成2个周期化疗46例（25、21例），1个周期14例（7、7例），26例未继续化疗（11、15例）。放化组40例按计划完成放疗，3例减低照射剂量，DT均＞50 Gy，其中3DCRT36例，IMRT7例，剂量DT 50～70 Gy，平均56.5Gy；治疗失败后后续治疗，分别有20、21例接受了络氨酸激酶抑制剂分子靶向治疗，接受二线或三线化疗分别30、28例。末次随访至2015 年3月，已死亡63例（35、28例），最长随访时间为52个月。

2.2 临床疗效 放化组CR5例，PR 25例，SD 10例，PD 3例；化疗组CR 1例，PR 14例，SD 18例，PD 10例。放化组RR、DCR及1年、2年、3年生存率均明显高于化疗组（均＜0.05）。见表2。

表2 两组近期疗效、生存率比较 例（%）

2.3 胸部症状发生率 放化组咳痰/喘鸣、胸壁疼痛低于化疗组（均＜0.05）；两组咯血、胸腔积液、肺不张、胸壁侵犯及其他差异均无统计学意义（均＞0.05）。见表3。

表3 两组胸部症状发生率比较 例（%）

2.4 毒副反应 放化组放射性食管炎36例，其中Ⅰ度26例，Ⅱ度8例，Ⅲ度2例；放疗结束后1个月内复查影像学照射野内放射性肺炎18例，其中Ⅰ级 8例，Ⅱ级8例，Ⅲ级2例，其中2例为有症状性放射性肺炎，1例住院治疗后好转；放射性皮炎均为Ⅰ～Ⅱ度；血液学毒性以白细胞和血小板减少为明显，多为Ⅰ～Ⅱ度，其中Ⅲ度8例；无明显心脏毒性反应发生。化疗组不良反应主要为血液学毒性和消化道反应。血液学毒性以白细胞和血小板减少为明显，多为Ⅰ～Ⅱ度，其中10例为Ⅲ度粒细胞减少，4例为Ⅲ度血红蛋白减少，经升血等治疗均恢复正常，对后续治疗无影响。两组消化道反应发生率相似，主要表现为胃肠道症状，恶心、呕吐、便秘和腹泻及肝功能转氨酶增高，但均为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后缓解；无肾功能异常病例发生。无化放疗相关死亡病例。

3 讨论

IASLC研究获得的亚组分析结果表明，IV期NSCLC远处转移存在多样性，单一系统药物的治疗模式并不合理，很难解决转移的多样性问题[2]，疗效亦未得到进一步改善。Fairchild等[3]对13项前瞻性研究结果系统总结分析认为，胸部原发病灶放疗不仅能显著延长 IV期NSCLC中位生存期和1年生存率，而且增加原发病灶照射剂量，可更好的改善胸部症状。另外全组有41例患者转移灶接受了局部放射治疗（包括伽马刀），减轻了转移灶所致的相关症状，提高了患者生活质量[4]。本研究显示，采用精确放疗累及野照射DT均能达到50 Gy以上，毒副反应可耐受，无放疗相关死亡病例。

Hellman等[5]认为寡转移状态是一段肿瘤生物侵袭性较温和的时期，存在于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段。IV期NSCLC转移存在多样性，单器官转移多见，占64%～70%，且存在寡转移状态[6]。Parlak等[7]研究报道，63例同时单器官脑转移 IV期NSCLC患者，平均生存期、局部无进展生存期、脑内病灶无进展、无进展生存期分别为28.6、17.7、26.4、14.6个月；疗效较好。Wagner等[8]系统总结既往的临床研究分析认为，放疗提高局部控制率应基于化疗基础之上，放化疗可能更为合理，有利于进一步延长生存期，因此，IV 期NSCLC的局部治疗同全身治疗同样重要，最佳治疗模式应是在同一时间既控制原发病灶又控制转移灶，包括可能已经存在的微小转移灶。欧阳伟炜等[9]报道201例Ⅳ期NSCLC患者经4～5个周期化疗并同期胸部DT＞63 Gy三维放疗，使PFS、OS明显延长。本研究显示：放化组RR、DCR及1、2、3年生存率均高于化疗组。而胸部症状咳痰/喘鸣、胸壁疼痛发生率低于化疗组，表明IV期NSCLC可能存在寡转移状态，经积极的胸部放疗能够增加局部控制，减少因原发病灶进展所致的胸部症状的发生，并提高了1、2、3年生存率。

综上所述，对初诊IV期NSCLC含铂化疗有效的患者，行序贯胸部精确放疗累及野照射有助于提高局部控制率，降低因原发病灶所致的胸部症状的发生率，并延长患者生存时间，且毒副反应可耐受；本研究的局限性在于样本数量太少，且缺乏对可能作用机制的深入分析，有待于扩大样本展开研究。

[1]Spigel DR, Greco FA, Anthony GF, et al. Chemotherapy in metastatic and locally advanced non-small cell lung cancer [J]. Semin Surg Oncol, 2003,21(2):98-100.

[2]Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of lung can cer[J]. J Thorac Oncol, 2007, 2(28): 686-693.

[3]Fairchild A, Harris K, Barnes E, et al. Pal liative thoracic radiotherapy for lung cancer: a systematic review[J].J Clin Oncol,2008 (24):4001-4011.

[4]van Oorschot B, Assenbrunner B, Schuler M, et al. Survival and prognostic factors after moderately hypofractionated palliative thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer[J]. Strahlentherapie und Onkologie,2014,190(3):270-275.

[5]Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastase[J]. J Clin Oncol,1995,13(1):8-10.

[6]Song IH, Yeom SW, Heo S, et al. Prognostic factors of post recurrence survival incompletely resected stageⅠnon-small cell lung cancer with metastasis[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2014,45(2):262-267.>Song IH, Yeom SW, Heo S, et al. Prognostic factors of post recurrence survival incompletely resected stageⅠnon-small cell lung cancer with metastasis[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2014,45(2):262-267.

[7]Parlak C, Mertsoylu H, Guler OC, et al. Definitive chemoradiation therapy following surgical resection or radiosurgery plus whole-brain radiation therapy in non-small cell lung cancer patients with synchronous solitary brain metastasis: a curative approach[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 88(4):885-891.

[8]Wagner HJr. Just enough Palliation: radi ation dose and outcome in patients with non-small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2008,26(24): 3920-3922.

[9]欧阳伟炜,卢冰,苏胜发,等.Ⅳ期NSCLC化疗同期三维放疗的预后再分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2014,23(6):485-489.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.063

R734.2

A

1671-0800(2016)06-0813-03

2016-01-20

（本文编辑：孙海儿）

315700浙江省象山，象山县老年医院（顾福根）；宁波市第一医院（王林峰）

顾福根，Email:25944474 31@qq.com