头孢菌素类药物研究进展

李鑫龙，陈建军

（1.阜新高等专科学校，辽宁　阜新　123000；2.硕腾企业管理有限公司，上海　200050）

头孢菌素类药物研究进展

李鑫龙1，陈建军2

（1.阜新高等专科学校，辽宁阜新123000；2.硕腾企业管理有限公司，上海200050）

经过多年的发展，头孢菌素类药物已有很多种类，并在临床上发挥着越来越重要的作用。纵观不同代次的头孢菌素产品，其临床适应症与特点也具有很大的差异性，但都在为维持人类的健康方面起着重要的作用。抗生素使用的增加同样带来很多问题。其中，头孢菌素耐药性增强就是一个严重的问题。从耐药性的角度来看，通过对头孢菌素类药物的改造，降低细菌对该类药物的耐受性，提高其抗菌疗效是今后科研工作的重点。

头孢菌素；临床；耐药性；研究

产生头孢菌素的真菌在20世纪50年代被Gi⁃useppe分离出，Edward采用同样的方法在该培养液中分离出其他几种能够抵抗细菌的成分。从此，头孢菌素的研究就一直在进行。头孢菌素C在1959年首次被成功地分离，该抗生素不仅具有较广的抗菌谱，而且还能够对青霉素酶具有一定耐受作用。随着研究的深入，修饰后的天然头孢菌素C同样倍受关注，半合成头孢菌素也具有很多种形式，这导致头孢菌素具有比较多的形式[1]。头孢菌素在现有的范围内已经具有50个品种，与其他种类的抗生素相比，头孢菌素的种类最多[2]。

作为新型抗生素类药物，头孢洛林与头孢托罗酯可被用于注射。其耐药性实验表明，无论是在体内还是体外都会对金黄色萄萄球菌（MRSA）、G+和G-菌产生一定抑制作用。两种头孢菌素均已在我国上市。头孢菌素对临床具有重要作用，主要是由于其具有较强的杀菌活性和较广的抗菌谱，同时，也具有较低的毒性[3]。因此，本文对头孢菌素类抗生素特点、作用机制和临床应用进行简要地阐述，以期为头孢菌素类药物的应用提供依据。

1　作用机制与分类

1.1作用机制

头孢菌素类抗生素之所以能够具有抗菌作用，主要是由于其能够对肽聚糖的合成产生一定的抑制作用，进而抑制细菌细胞膜的合成，从这个角度来说，头孢菌素类抗生素和青霉素的作用机制是一致的[4]。和肽聚糖五肽相比，头孢菌素类化学结构中β-内酰胺环的酰胺基和其具有很大的相似性，通过共价结合青霉素结合蛋白（PBP）的方式，对合成肽聚糖产生一定的抑制作用。通过结合PBP，头孢菌素能够对菌体发挥相应的杀灭作用。从细菌生长期的方面研究，其属于繁殖期杀菌剂。该药物能够特异性地对具有细胞壁的细菌产生杀灭作用，这也是其对人体等哺乳动物的影响比较小的主要原因，因此，其在使用的过程中，很少出现相应的过敏反应[5]。

1.2分类

随着临床应用的加大，头孢菌素类抗生素的研究受到很大关注，同时也获得了比较快的研究进展。根据头孢菌素类抗生素的肾毒性、β-内酰胺酶的稳定性和抗菌谱的差别，被分为4个代次。其中，头孢硫脒、头孢匹林是第一代头孢菌素；头孢尼西、头孢雷特和头孢呋辛等属于第二代头孢菌素；头孢唑肟、头孢噻肟和头孢曲松属于第三代头孢菌素；头孢吡肟、头孢克定和头孢匹罗属于第四代头孢菌素。

2　抗菌特点

头孢菌素类抗生素的抗菌活性见附表。

附表　头孢菌素类抗生素的抗菌活性

2.1第一代头孢菌素

第一代头孢菌素类药物是在20世纪60~70年代出现的，头孢噻吩、头孢氨苄和头孢唑啉等是第一代头孢类抗菌素的主要代表。在以上几种抗生素中，头孢噻啶与头孢噻吩最早在临床上使用，在20世纪60年代就已经上市了。但由于具有较高肾毒性，头孢噻啶在上市后约20年就逐渐退市了，但促进了头孢唑啉、头孢氨苄的问世[6]。作为半广谱的抗菌药物，第一代头孢菌素类药物不会显著地改变青霉素酶的稳定性，在结合青霉素结合蛋白的基础上，对其进行灭活，能够对肠道细菌产生的β-内酰胺酶的稳定性产生重要的影响，因此，和产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌相比，其对金黄色葡萄球菌具有更高的活性[7]。第一代头孢菌素类药物的剂型一般都是注射制剂，随后开发的头孢菌素类药物头孢氨苄却是口服的，并且口服的头孢菌素在逐渐增多。

与其他头孢菌素相比，第一代头孢菌素类药物的特点比较明显。能够更加显著地抑制革兰氏阳性菌；不能够抑制革兰氏阴性菌；但其对β-内酰胺酶的稳定性是比较低的，头孢菌素酶与β-内酰胺酶将会对其结构产生一定的破坏；和其他抗生素相比，第一代头孢菌素类药物往往具有更高的肾脏毒性。因此，从临床的角度来说，第一代头孢菌素类药物已经用于青霉素金黄色葡萄球菌杀灭中，同时，也用于革兰氏阴性菌感染的治疗中[8]。

头孢唑林、头孢噻吩已成为第一代头孢菌素的主要代表药物。和其他的头孢菌素相比，具有较广的抗菌谱，尤其适用于革兰氏阳性菌，但是对革兰氏阴性菌的作用是不明显的。无论是草绿色链球菌、肺炎链球菌和白喉棒状杆菌，还是金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌或凝固酶阴性葡萄球菌都能够被第一代的头孢菌素杀灭，同时也能够杀灭产气肠杆菌、流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯氏杆菌等。但是，耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌属等将会对其产生一定的耐药性，并且，假单胞菌属、克雷伯菌属和不动杆菌属能够完全耐受该类抗生素。

2.2第二代头孢菌素

随着抗生素研究的深入，20世纪80年代，科研工作者开发了第二代头孢菌素类药物如头孢呋辛、头孢孟多和头孢尼西等常见的第二代头孢菌素。1981年日本研发了头孢替安。与第一代头孢菌素相比，第二代头孢菌素类药物具有更加广泛的抗菌谱，其对革兰氏阴性菌具有比较强大杀灭作用，主要是由于其含有7-甲氧基取代基，并且其对β-内酰酶也具有更高的稳定性[9]。并且由于生物利用度的提高，该类产品的口服品种具有更广泛的临床应用。尽管头孢西丁对头孢菌素酶（AmpC）能够产生一定的诱导作用，但该作用一旦停药就会恢复。

与其他几种形式的头孢菌素相比，第二代头孢菌素类药物具有比较独特的特点。从抑制革兰氏阳性菌活性的角度，其与第一代头孢菌素类药物差不多；从抑制革兰氏阴性菌活性的角度，其具有更强的抑菌活性；和第一代头孢菌素相比，其对β-内酰胺酶的稳定性更高，也具有更小的肾毒性。第二代头孢菌素类药物对克雷伯菌、大肠杆菌等感染具有一定治疗作用[10]。在内酰胺酶、内酰胺酶的环境中，头孢替与头孢西丁的稳定性较强，因此，其在产大肠埃杀菌（ESBL）、β-内酰胺酶致病菌感染治疗中具有较大的应用空间。

头孢呋辛是第二代头孢菌素类药物的典型代表药物。和第一代头孢菌素相比，其对革兰氏阳性球菌的作用相似，其对革兰氏阴性杆菌与葡萄球菌产生的β-内酰胺酶具有比较高的稳定性；和头孢唑林相比，其对金黄色葡萄球菌具有比较差的抗菌活性。根据相应的研究，其对化脓性链球菌、青霉素敏感肺炎链球菌和草绿色链球菌的最低抑菌浓度是0.25、0.1和0.5 mg·L-1。能够杀灭奇异变形菌、大肠埃希菌和摩氏摩根菌等，对消化链球菌、消化球菌和产气荚膜杆菌等厌氧菌具有一定杀灭作用。但脆弱拟杆菌、艰难梭菌能够耐受第二代头孢菌素。

2.3第三代头孢菌素类

第三代头孢菌素类药物和第二代从开发时间上相近，20世纪70年代末至80年代是该类头孢菌素产生的大致时间。头孢哌酮、头孢磺啶和头孢噻肟等是第三代头孢菌素的典型代表。头孢哌酮、头孢磺啶在20世纪70年代末就成功上市，从铜绿假单胞菌抗菌活性的角度来说，这两种产品是比较有效的。如头孢他啶、头孢曲松和头孢噻肟等第三代头孢菌素类药物能够渗透到哺乳动物脑脊液中，因此对革兰氏阴性菌、脑膜炎球菌具有一定的杀灭作用，能够缓解相应的症状。第三代头孢菌素在临床上的应用同样受到相应的限制，主要是由于TEM-2、TEM-1、β-内酰胺酶能够对这一类抗菌素的结构产生一定的破坏作用。第三代头孢菌素类药物经过一段时间的研究，逐渐开发了口服剂型，该剂型能够在TEM和β-内酰胺酶存在的条件下，具有更高的稳定性，酯化物是该类药物的主要形式，不仅能够具有比较高的生物利用度，而且能够对微生物具有比较好的抵抗与杀灭作用[11]。

无论是头孢他啶、头孢噻肟，还是头孢曲松、头孢唑肟都属于第三代头孢类抗生素，在临床上具有较广泛的应用，在TEM-1、TEM-2、SHV-1和β-内酰胺酶的存在下，具有较高的稳定性，这些头孢菌素类药物能够对A类β-内酰胺酶的水解产生一定的抵制作用，这主要是由于其含有氨基噻唑基肟基团，另外，其对C类头孢菌素酶的水解作用同样具有比较低的敏感性[12]。但是，由于AmpC与ESBLs的出现，该类头孢菌素在临床上并没有获得长期使用。

和其他类型的头孢菌素相比，第三代头孢菌素类药物具有如下独特的特点。尽管能在一定程度上抑制革兰氏阳性菌，但抑制革兰氏阳性菌的能力较弱，能够很好地抑制肺炎链球菌的生长，能够更好地抑制革兰氏阴性菌，和其他的头孢菌素相比，其具有更广的抗菌谱，无论是肠杆菌属，还是铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌都会产生相应的抑制作用；能够在血浆中维持比较长的时间，并且可以穿透血脑屏障。从这个角度来说，其能够用于中枢神经系统细菌感染的治疗；第三代头孢菌素能够很好地抑制β-内酰胺酶、革兰氏阴性菌；与其他药物相比，该药物具有比较低的肾毒性。从临床应用的角度，第三代头孢菌素类药物主要用于不明病原菌引起的感染，无论是革兰氏阴性菌感染、尿路感染，还是脑膜炎、败血症和肺炎等都属于该类头孢菌素能够抵抗的感染类型[13]。

无论是头孢他啶、头孢曲松，还是头孢哌酮、头孢维星都属于第三代头孢菌素的典型代表药物。头孢曲松在β-内酰胺酶存在的条件下具有比较高的稳定性。和第二代头孢菌素相比，头孢哌酮对肠杆菌科细菌、革兰氏阳性菌具有较弱的抑制作用，头孢他啶在β-内酰胺酶存在的情况下也具有比较高的稳定性，头孢维星属于长效抗生素，无论是软组织感染，还是泌尿道的感染都可以使用这一种类的头孢菌素[14]。

2.4第四代头孢菌素类

随着头孢菌素类药物研究的深入，其抗菌谱也逐渐增大。在20世纪后期，科研工作者发现了第四代头孢菌素类药物，其中头孢吡肟、头孢匹罗和头孢唑兰就是第四代头孢菌素的典型代表。纵观这些药物的优点可以发现，其不仅具有第三代头孢菌素类药物的优点，而且对革兰氏阳性菌具有较高的抑菌活性。因此，和第三代头孢菌素类药物相比，第四代头孢菌素类药物具有更广的抗菌谱，其对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌的抑菌活性比较强，少数该种类的头孢菌素类药物能够对粪链球菌产生比较好的抑制作用；在铜绿假单胞菌对抗的角度，其和头孢他啶具有相似的抗菌活性，并且其能够有效杀灭革兰氏阴性菌，在β-内酰胺酶存在的环境中具有比较高的稳定性。和以上几代头孢菌素相比，第四代头孢菌素类药物能够更加稳定地结合青霉素结合蛋白，由于革兰氏阴性菌外膜孔道的作用，其可以在比较短的时间内获得比较高的药物浓度；第四代头孢菌素类药物在β-内酰胺酶存在的条件下具有较高稳定性，因此，在临床上，其能够显著地抑制革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和部分厌氧菌的活性，尤其比较适合用于头孢链球菌（包括肺炎链球菌）活性的抑制中。

与以上几种头孢菌素相比，第四代头孢菌素类药物具有如下特点，在多种β-内酰胺酶存在的环境中具有比较高的稳定性，对头孢多数耐药菌株的抑制作用更加明显；能抑制革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌，具有较广泛的抗菌谱，且这一活性优于第三代头孢菌素的抗菌作用。对第三代头孢菌素耐药性较强的细菌，第四代头孢菌素类药具有更强的杀灭作用，并且能适用于危及生命的革兰氏阴性菌感染。可是，由于抗ESBLs的活性不稳定，因此，第四代头孢菌素类药物并不属于ESBLs菌株所致感染的指定用药。

头孢吡肟是第四代头孢菌素类的典型药物，与第三代头孢菌素做相比，具有较广的抗菌谱，能较容易地对细菌的细胞膜进行穿透；和其他种类的头孢菌素相比，头孢吡肟能够更显著地抑制革兰氏阳性球菌，无论是耐氨基类，还是耐第三代头孢菌素的菌株头孢吡肟都会发挥比较好的效果。对于内酰胺酶，头孢吡肟具有比较弱的亲和力，在这些酶存在的环境下是比较稳定的，因此，能够显著地抑制产生这类酶的细菌的活性。和头孢他咤的抑菌活性相比，头孢吡肟抑制铜绿假单胞菌的抗菌活性相似，其同样能够抑制部分头孢他啶耐药株。

3　研究进展

纵观头孢菌素类药物的研究，母核7-ACA的3位侧链与7位氨基的修饰是最常见的研究内容，通过这样的修饰，可以获得抑菌活性强和具有更广的抗菌谱的抗生素。Gerd等将人亚胺基取代7-ACA的3位侧链获得头孢菌素类化合物，该化合物具有比较高的细菌杀灭作用，使其抗绿脓杆菌的活性得到显著增强；Tomasz等连接3位硫和五元芳杂环构建头孢菌素类化合物，该化合物能够抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

β-内酰胺类药物在临床上并不能够有效地抑制MRSA，这主要是因为β-内酰胺类药物并不能够显著地结合PBP 2a。根据ICAAC会议，头孢菌素类药物因可以和PBP 2a形成更加稳定的结构，如果M1CS≤4 μg·mL-1，其能够显著地抑制MRSA的活性。无论是BMS-247243，还是美国Microcide都开发了能够抑制MRSA活性的头孢菌素类药物。经过这些公司的努力，已经能够合成诸如R W J-442831与MC-02306等抗生素。碳头孢烯类药物能够抑制典型呼吸道病原体。作为新型的头孢菌素，Ceftaraline fosamil、Cefthiprale medacaril在抵抗MRSA活性方面发挥着比较重要的作用。根据体内、外实验，这两个药物能够显著地抑制G+，G-菌的活性，且这一药物在很多国家已经开始上市，鉴于这一类药物和其他形式的头孢菌素具有一定的差异，某些学者已将其称为第五代头孢菌素类药物。

Basilea制药公司首次开发了Cefthiprale meda⁃caril，其剂型是注射剂，在对PBP 2a、PBP 2x进行结合的基础上发挥着杀菌作用。Cefthiprale meda⁃caril具有比较广的抗菌谱，能够抑制G+、G-菌的活性，在β-内酰胺酶存在的环境下具有比较高的稳定性，其菌株耐药性是比较弱的。根据体内试验，Cefthiprale medacaril在血浆中较易形成Cefthip⁃rale。在动物感染模型中，Cefthiprale medacaril具有比较强的治疗作用，Ⅱ期临床试验表明，该种头孢菌素对皮肤组织感染具有比较好的效果和比较高的安全性。根据Ⅲ期临床试验，和万古霉素的治疗效果相比，Cefthiprole medocaril对cSSSI的疗效是比较好的；和对照组相比，该种头孢菌素同样能够更好地对社区获得性肺炎进行治疗，二者的临床治愈率都>85%；二者对医院获得性肺炎的治疗治愈率都在75%。和其他种类的头孢菌素相比，Cefthiprole medocaril的安全性是比较高的，味觉障碍、恶心和呕吐等是该药物常见的不良反应。加拿大在对该药物治疗cSSSI研究的基础上指出，其已经成为该疾病治疗的专利药物，Zeftera是其商品名，无论是MRSA等引起的cSSSI，还是糖尿病足感染都能够使用该类头孢菌素。

美国Forest Laboratories公司首次开发了ceefto⁃hiprole medocaril，同样属于注射型药物，在结合青霉素结合蛋白PBP 2a而发挥杀菌作用。研究表明，该药能够显著地抑制G+菌的生长。和其他类型的头孢菌素相比，其对G-菌具有比较明显的抑制活性；其在体内的代谢过程满足两室药代动力学模型。根据临床试验，和标准药物疗效相比，ceeftohiprole medocaril能够有效地对cSSSI、社区获得性肺炎进行治疗，具有较轻不良反应和较高安全性。美国FDA在2010年10月已经批准了这一药物用于细菌类的治疗中，Teflaro是其商品名，无论是MRSA等引起的成人社区获得性肺炎，还是急性细菌性皮肤感染等都能够使用该头孢菌素。另外，该药并不能够在ESBLs、AmpC酶存在的环境中稳定地存在，也易在肠杆菌的青霉素酶存在的条件下分解，但在和克拉维酸、β-内酰胺酶抑制剂共同使用的情况下，能够克服以上问题。

4　小　结

目前头孢菌素类药物已经广泛地用于抑制各类细菌引起的感染中，但在临床应用时出现了以下两个问题：产ESBLs菌的耐药菌增多和病原菌的改变，其中，G-菌感染是最常见的病原菌的改变；耐药葡萄球菌增多的问题，细菌对头孢菌素耐药性的加强也是真菌感染过程中逐渐出现耐药性的问题，细菌耐药性的出现主要是其产生了氨基糖苷类药物钝化酶或者ESBLs。鉴于头孢菌素类药物在临床上的应用与开发受到了一定的限制，头孢菌素类药物的合理应用就显得尤为重要，因此，根据适应症选择相应的头孢菌素在临床上就比较关键[15]。

头孢菌素类药物近些年来的发展较慢，随着细菌耐药性越来越明显，寻找新的头孢菌素类药物就至关重要了[16]。通过研究头孢菌素类药物发现，头孢菌素类药物的发展主要集中在以下几个方面：抗铜绿假单胞菌、G+和厌氧菌活性高的抗生素的寻找，其中，对MRSA有效的头孢菌素类药物同样备受关注；修饰活性高的化合物，在获得前药的基础上，对其药动学性质进行改变；对具有抗G+菌、G-菌的头孢菌素类药物进行开发；对头孢菌素类药物、β-内酰胺酶抑制剂的新型复合制剂进行开发。药理学、药物化学等在这些年获得了很快的发展，这将促进新型头孢菌素类药物更多地出现在市场上。

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Research Progress of Cephalosporin

LI Xinlong1,CHEN Jianjun2
（1.Fuxin Altitude Acad,Fuxin 123000,Liaoning China;2.Zoetis Enterprise Management Co.,Ltd.,Shanghai 200050,China）

Cephalosporin,with a lot of categories,play a more and more important role in clinical after years of development.There are different in clinical indications and characteristics between generations of cephalosporin but all plays an important role in human health.However,the increasing use of antibiotics also brings many problems. Among them,the improvement of the drug resistance of the cephalosporin is a serious problem.From the point of view of resistance,through the transformation of the treatment of cephalosporin,reducing the tolerance of bacteria to cephalosporin,improving its antibacterial efficacy was the focus of research in the future.

cephalosporin;the clinical;drug resistance;research

R978.1+1；R453.2

A

1001-0084（2016）06-0041-05

2016-03-29

李鑫龙（1980-），男，辽宁沈阳人，讲师，主要从事高职高专畜牧兽医专业教学工作及宠物诊疗、禽病防治工作。