垂体巨腺瘤17例临床病理分析

曹芳芹，杨胜利

（渭南市妇幼保健院，陕西 渭南714000）

垂体巨腺瘤17例临床病理分析

曹芳芹，杨胜利

（渭南市妇幼保健院，陕西 渭南714000）

目的 探讨垂体巨腺瘤的临床与病理特点。方法 回顾性分析17例垂体巨腺瘤患者的临床资料。对17例垂体巨腺瘤进行临床、组织病理学和免疫组化染色（NES、CgA、Syn、Prolactin、HGH、LH、FSH、ACTH、Ki67等）。结果 17例垂体巨腺瘤临床症状以视力下降、头晕头痛为主。镜下瘤细胞形态较一致，16例行免疫组化染色，免疫组织化学染色激素10例阳性。结论 虽然垂体巨腺瘤的组织学形态呈多样性，但由于免疫组织化学检测结果与患者的临床表现密切相关.因此可根据免疫组织化学检测结果对其进行功能性分类、研究，并指导临床治疗。

垂体巨腺瘤；诊断；免疫组织化学

垂体腺瘤是颅内常见肿瘤之一，其发生率居于颅内肿瘤第3位，仅次于胶质瘤和脑膜瘤，约占颅内肿瘤的10%～15%。垂体肿瘤的放射学分类中直径大于4cm的肿瘤称为巨大腺瘤，但相当少见。翻阅以往文献，垂体巨腺瘤方面的研究少之有少。有研究［1］认为＞4cm的巨腺瘤100%有侵袭性。侵袭性垂体腺瘤由于手术较难完全切除，术后易复发，成为困扰神经外科的难题之一。如能将病理组织学形态及相应免疫组织化学指标检测相结合，将该类肿瘤与良性垂体腺瘤区分出来，将为临床医师进行及时合理的治疗提供有利条件。

1　材料与方法

17例取自2013年4月至2014年10月西安某医院病理科存档资料，均为本院手术病例。本院病例标本全部经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，切片厚5μm，HE染色，光镜观察，采用SP法免疫组化染色进行了催乳素（prolactin，PRL）、生长激素 （growth hormone，hGH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）、促 黄 体 生 成 激 素（1uteinizing hormone，LH）、甲状腺刺激激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、卵泡刺激素（follice stimulating hormone，FSH）染色、Ki-67（克隆MIB-1）第一抗体均为单克隆抗体。单克隆抗体均购自福州迈新公司，DAB显色苏木素复染。用已知的中等程度阳性片作阳性对照；PBS取代第一抗体作为阴性对照。以肿瘤胞浆或胞核染成棕黄色为阳性。

2　结果

2.1临床特征本组男6例，女11例，年龄17～68岁，平均年龄50.11岁，其中6例仅视力下降，5例视力下降并头痛，2例头晕头痛，2例视力下降并肢端肥大，1例肢端肥大，1例视力下降并闭经，1例无症状。其中3例为复发病例（2例已行1次手术，1例已行2次手术）。实验室检查：3例泌乳素增高，3例ACTH增高，2例生长激素增高，1例生长激素加促肾上腺皮质激素增高，1例泌乳素及促肾上腺皮质激素增高，1例ACTH降低，其余5例激素系列正常。

2.2影像学资料影像学上具有以下征象时提示垂体腺瘤有侵袭性生长的倾向：垂体腺瘤突破鞍底，向蝶窦内突出；海绵窦正常形态消失，边缘向外膨隆，早期增强扫描呈现肿瘤信号强化，为海绵窦受侵犯的表现；当被包绕的颈内动脉管径缩小变窄或颈内动脉分支受累，当窦内颈动脉包裹程度＞66%时，侵袭的阳性预测率为100%。目前，MRI已经成为评价垂体肿瘤最好的显像方法［2］。因此，我们可依据肿瘤的MRI影像学特点，对侵袭性垂体腺瘤作出初步诊断［3］。本组17例均为MRI、颅脑CTA证实为垂体巨腺瘤，影像学体积最大为34mm×32mm×45mm。其中9例为侵袭性。

2.3病理检查

2.3.1肉眼观肿瘤大小肿瘤大小0.2cm×0.1cm× 0.1cm～2.5cm×2.5cm×1cm，多为小组织或碎组织，质软，呈紫红色或淡粉色

2.3.217例腺瘤细胞形态较一致。瘤细胞圆形或多角形，大小均匀，核分裂象罕见，排列成片状、条索状、假腺样或乳头状。间质纤细，血管丰富。17例中15例（15/17，88.24%）可见嫌色细胞，1例混有嗜酸细胞，1例为嗜碱性细胞，垂体腺瘤形态变化很大，瘤细胞可密集弥漫排列成片，或呈窦样结构、腺腔结构和乳头状结构。多数垂体腺瘤的瘤细胞大小一致，核网，染色质纤细呈点状，核仁不明显，少数垂体腺瘤的瘤细胞大小不一，核轻度异型，个别可见核分裂相，有时可见砂砾体形成。

表1　17例垂体巨腺瘤的临床特征

围1瘤细胞排列呈腺样结构。细胞索之间血鼻扩张充血（HE× 100）

图2　细胞大小不一，可见核分裂相（HE×200）

图3　瘤细胞间可见散在砂砾体（HE×200）

图4　PRL腺囊瘤细胞胞质内棕黄色颗粒位于核旁一侧，呈新月体状（免疫组织化学染色×400）

2.4免疫表型特点根据免疫组织化学染色结果并结合临床症状，对垂体腺瘤进行分类。阳性依据是25%以上的瘤细胞核周（胞质内）出现棕黄色颗粒，少数散在瘤细胞或仅边缘瘤细胞胞质内出现棕黄色颗粒仍被视作阴性。除1例未做免疫组化外，16例NSE/CgA/Syn均阳性，其中4例FSH阳性，3例Prolanctin阳性，1例ACTH阳性，1例GH、ACTH阳性，1例HGH、ACTH阳性，6例阴性。17例中11例ki-67（1%～3%）阳性，4例ki-67（5%）阳性，其余均为阴性。

2.5分类⑴PRL型腺瘤：共3例，男1例+女2例。其中男性1例表现为视力减退，2例女性表现为闭经、视力减退。⑵GH型腺瘤：未检见。⑶ACTH型腺瘤：共2例，女2例，男0例。1例患者临床表现视力减退及肢端肥大，另外例为复发病例，表现为视力减退。⑷FSH型腺瘤：共4例，均为女性。其中2例患者临床上以视力下降为主要症状。1例表现为头晕头痛，1例无临床表现。⑸双激素腺瘤：17例垂体腺瘤中，免疫组织化学染色显示2种激素阳性者共1例，为男性，17岁。临床表现为视力下降伴头痛。免疫组织化学染色显示GH和ACTH均为阳性。⑹多激素腺瘤：未检见。⑺无功能性腺瘤：6种激素免疫组织化学染色全部阴性，归为无功能性腺瘤，共检出6例，男4例，女2例。患者的年龄往往偏大，＞50岁者有5例。5例临床仅表现为视力下降、头痛等症状，1例表现为肢端肥大。

2.6术式及随访8例行幕上肿瘤切除术，9例行经鼻蝶垂体瘤切除术，术中见三例见瘤卒中，3例瘤组织行全切术，14例行大部分切除术，术后9例行伽玛刀治疗，1例拒绝伽玛刀治疗，2例术后放弃治疗。术后12～24个月随访，1例复发，2例死亡，其余14例健在。

3　讨论

绝大多数的垂体腺瘤均为良性肿瘤［4，5］，但由于垂体的特殊位置和重要的内分泌功能，给患者造成严重的影响。垂体巨腺瘤由于体积大，可以呈侵袭性生长，可侵犯鞍底、硬脑膜、海绵窦和颅骨等周围正常组织，称为侵袭性垂体腺瘤。目前常规病理学检查难以区分。随着神经影像学、显微神经外科学等学科的不断进步，垂体腺瘤的诊疗有了长足的进步，然而对侵袭性垂体腺瘤的治疗仍存在较大困难。本研究中年龄17～68岁，平均51.1岁，显示肿瘤好发于青壮年。

3.1临床特征本组年龄跨度大，年龄为17～68岁。男：女性别比为6：11，女性多见。垂体腺瘤的传统分类以组织化学为依据、分为嗜碱性、嗜酸性和嫌色性。此分类不能提供功能和预后方面的信息。采用免疫组织化学检测方法能对垂体腺瘤进行功能分类。可在形态学上证实和评价垂体腺瘤中的激素产物.反映临床症状与病理学诊断的密切关系，较好地做到形态与功能的结合。全面的功能分类以形态学、免疫组织化学和超微结构结合更为正确。

本组17例中无功能性腺瘤占37.5%，以视力下降等视神经压迫表现为主要症状，而没有因相应的激素分泌过多所致的临床表现。无功能性腺瘤患者在临床上缺乏各种激素症状，早期不易被发现.当肿瘤增大压迫到神经，进而出现各种神经症状时才被发现。巨腺瘤在局部扩展，向上增长，而造成患者视觉异常和头痛等神经压迫和颅内压增高症状。目前大多数学者认为任何功能细胞瘤.均可发生无功能阶段：⑴比如肿瘤分泌产物有生物活性，但分泌量还少，不足以引起临床症状；⑵目前认为，促性腺激素瘤一般不具备分泌功能，或其分泌产物没有分泌活性或变异的促性腺激素分子或其亚基片段，但不会引起相应的临床症状［6］；⑶肿瘤分泌产物只有免疫活性，没有生物活性；（4）瘤细胞在翻译水平和高尔基体装配上的错误导致生物活性消失。事实上，已证实无功能瘤中80%应归属于促性腺激素瘤［7］。按新的诊断依据标准：“免疫组化没有任何垂体激素显色”才是符合的。从流行病学角度，本组发生率37.5%，在垂体瘤中居首位，与文献报告相当（29.3%）［8］，常以头痛、视力下降为首发症状。

有研究发现［9］：性激素水平的改变，对乳腺疾病特别是乳腺癌的发生是有着重要作用的。本组10例功能性腺瘤的免疫组织化学标记结果与其临床激素分泌症状相符率低，占20%：在9例单激素腺瘤 （PRL型腺瘤3例、FSH型腺瘤4例、ACTH腺瘤2例）和1例双激素腺瘤中，7例无相应激素症状，仅2例有相应激素症状产生，本研究中免疫组织化学染色检出某一激素阳性的强弱程度与患者表现出的临床症状的轻重无关.提示患者的临床症状与肿瘤内相关激素阳性细胞数的多少无相关性。

3.3组织学及免疫组化大多数垂体巨腺瘤的瘤细胞大小一致，核圆，无异型性.少数腺瘤的瘤细胞可出现异型，可见核仁，甚至可见核分裂相及局部浸润，但这些都不是诊断恶性的依据。不少学者认为垂体腺瘤的良恶性更应注重其生物学行为。目前认为当垂体腺瘤出现硬脑膜和颅骨浸润时应诊断为侵袭性垂体腺瘤，当有颅内蛛网膜下腔播散或颅外脏器出现转移灶时，才可诊断为垂体腺癌。侵袭性垂体腺瘤和垂体腺癌少见.本组中未检出。

本组16例免疫组化结果中11例Ki-17为1-3%阳性，5例为5%。在致瘤因素的作用下基因发生改变.失去对细胞的正常调控.细胞即呈现持续分裂与增殖（DNA复制）。Ki-67抗原表达可反应肿瘤细胞的增殖活性。研究表明：侵袭性腺瘤较非侵袭性腺瘤的Ki-67表达高3倍以上。而垂体癌中只有12%为阳性。Ki-67 LI（标记指数）评估较容易，但以往临床上对Ki-67 LI提供的有关肿瘤增殖性的信息重视不够［10］。在最新WHO分类中，已将Ki-67 LI列为垂体腺瘤具有代表性的预示标记［11］由于免疫组化只反映某一激素有储存，不一定与该激素合成或释放增多相关；有时免疫组化阴性，但血中激素水平升高，因而最好将病理和内分泌功能分类结合，指导临床诊疗工作。

3.4鉴别诊断一般垂体巨腺瘤光镜下都容易诊断，少数情况下要与下列肿瘤及瘤样病变鉴别：⑴少突胶质细胞瘤。形态一致，细胞胞质透明的垂体腺瘤易与之混淆。但少突胶质细胞瘤好发于大脑半球，主要位于皮层下白质。有丛状的薄壁血管网。易见散在的钙化。瘤细胞为一致的圆形核，有透明核周空晕。⑵中枢神经细胞瘤。多位于脑室。核周透明。有成片边界清楚的无细胞岛。免疫组织化学Syn阳性。超微结构见胞突中致密核心颗粒和透明小囊泡。⑶浆细胞瘤。垂体瘤细胞有嗜碱性胞质及偏位核时易与之混淆。浆细胞可有成熟、不成熟或问变性形态。可见分化较成熟的浆细胞，有核周空晕。免疫组织化学K或入单克隆表达。⑷乳头状室管膜瘤。乳头状垂体腺瘤易与之混淆。室管膜瘤有血管周围无核区。免疫组织化学GFAP阳性。⑸颗粒细胞瘤。瘤细胞巢团状分布。核圆，居中，不见核分裂相。胞质丰富，嗜酸性颗粒状。PAS阳性。⑹垂体增生。临床可出现内分泌功能症状或无功能性。可为弥漫性或结节性增生。垂体腺泡扩张，细胞单一，腺泡周围纤维网完整。但有时垂体增生难以与腺瘤鉴别。

3.5治疗及预后从本组看，单纯术后复发率占12.5%，与文献报道大致类似。Losa等［12］发现：放疗是防止残余肿瘤生长最有效的方法。对于巨腺瘤术后多采用放疗，其可延缓肿瘤复发。本组17例伽玛刀治疗率达52.9%，17例复发率5.9%，明显低于文献报道［13］。由于随访时间短，术后行伽玛刀者未见复发，有待进一步随访观察。

目前尚未发现垂体瘤的生物学行为与病理形态学之间有相关性，具有细胞多形性或异型性的垂体瘤生物学行为并不一定差。但垂体腺瘤的增殖活性可能与肿瘤的侵袭性与复发有相关性。有人提出伴有高分裂活性间或高Ki-67标记指数（＞3%）的腺瘤应视为不典型腺瘤，患者应密切随访。当前有价值的预测因子及肿瘤侵袭性指标研究，无论是核分裂相.还是Ki-67、p53的表达和凋亡等均非常重要。Losa13等有研究显示侵袭性垂体腺瘤中MMP-9的表达显著高于非侵袭性垂体腺瘤。该研究显示MMP-9可判断垂体腺瘤的侵袭特性，指导个体化临床治疗抑制MMP-9的活性作用或减少其分泌可能作为治疗侵袭性垂体腺瘤的一个新靶点［14］。

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R446.8，R736.4

A

1674-1129（2016）04-0497-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.04.028

（2015-12-08；

2016-07-05）