醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗脓毒性休克48例临床分析

戴喜明，高青豹，胡清甫

(海南省三亚市人民医院重症医学科　572000)



·经验交流·

醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗脓毒性休克48例临床分析

戴喜明，高青豹，胡清甫

(海南省三亚市人民医院重症医学科572000)

目的观察醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗脓毒性休克毒热内盛证的疗效，以及对血清肿瘤坏死因子(TNF-α)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平的影响。方法选择符合条件病例共96例，参照随机数字表法分为常规治疗组和醒脑静组，两组均48例。除了基础对症治疗，常规治疗组给予床旁高流量持续血液净化(CBP)治疗；醒脑静组在常规治疗组基础上给予醒脑静注射液治疗，两组患者均连续治疗1周。比较两组的中医主要症状评分、急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)和Marshall评分；检测两组血清TNF-α和NSE水平检测。结果醒脑静组治疗后中医主要症状评分高热、烦躁、神昏、恶心呕吐评分均显著低于常规治疗组(P<0.01)；醒脑静组脑电图疗效总有效率为83.33%，常规治疗组为60.42%，醒脑静组明显高于常规治疗组(P<0.05)；治疗后3 d和1周，醒脑静组APACHEⅡ和Marshall评分均显著低于同期常规治疗组(P<0.01)；治疗后，醒脑静组TNF-α和NSE水平均显著低于常规治疗组，比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论在西医常规基础治疗上，醒脑静注射液联合床旁高流量CBP治疗脓毒性休克毒热内盛证可明显改善患者临床症状，抑制患者血清TNF-α和NSE水平可能与上述治疗效果密切相关。

脓毒症；净化；血液滤过；醒脑静注射液；持续血液净化；脓毒性休克；毒热内盛证

脓毒性休克为严重脓毒症的特殊类型，其病情凶险，具有较高的病死率。调查显示，脓毒性休克目前的总病死率高达30%～60%[1]。伴随我国人口老龄化日趋，以及新耐药细菌产生，脓毒性休克仍在逐年上升[1]。近年，脓毒性休克的早期诊断、发生机制及防治措施已取得较大进展，但其病死率仍居高不下[2]。西医临床常采取广谱抗生素等疗法，取得一定疗效，但病死率未见明显降低，同时因滥用抗生素常产生负面影响[2]。中医药对脓毒性休克的治疗效果已获得国内外较为一致肯定[3-4]。本研究依据脓毒性休克毒热内盛证的病机特点，采取醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗，收效明显。醒脑静注射液功用清热泻火、凉血解毒、开窍醒脑。研究发现，持续血液净化治疗脓毒性休克已显示较好临床疗效[5]。本研究将醒脑静注射液结合床旁高流量持续血液净化治疗脓毒性休克毒热内盛证，旨在观察其临床疗效及对血清肿瘤坏死因子(TNF-α)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平的影响，探讨本治疗作用的可能机制。

1　资料与方法

1.1一般资料选择本院ICU病房2013年5月至2015年1月收治脓毒性休克患者100例，经中医辨证为毒热内盛证，所有患者参照随机数字表法分为常规治疗组和醒脑静组，两组均50例。疗程期间，常规治疗组脱落2例(1例自行退出，1例不配合用药)，醒脑静组脱落2例(1例中途出现其他并发症，1例资料遗失)，两组最后实际完成研究病例各48例。常规治疗组男27例，女21例；年龄25～59岁，平均(44.78±5.23)岁；重症肺炎19例，急性梗阻坏死性胆管炎3例，急性重症胰腺炎10例，弥漫性腹膜炎8例，严重烧伤3例,中枢神经严重感染5例；急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)：26.27～29.91分，平均(28.33±4.17)分。醒脑静组男26例，女22例；年龄27～60岁，平均(45.16±5.58)岁；重症肺炎18例，急性梗阻坏死性胆管炎4例，急性重症胰腺炎9例，弥漫性腹膜炎7例，严重烧伤4例,中枢神经严重感染6例；APACHEⅡ评分：26.12～29.85分，平均(28.02±4.06)分。两组患者在性别、年龄、病情及APACHEⅡ评分基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：符合脓毒性休克诊断标准者；符合中医毒热内盛证诊断标准者；年龄25～60岁；APACHEⅡ≥12 分及Marshall>5分者；近期未采用中药治疗者；患者自愿加入本治疗方案，并签署同意书。排除标准：恶性肿瘤等不可逆临终状态患者；慢性心、肺、肝、肾、凝血障碍等系统疾病者；精神病者；妊娠期女性；存在脑死亡、自身免疫性疾病等严重疾病者；对本治疗方案过敏者。

1.2方法

1.2.1诊断标准脓毒性休克诊断标准参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[6]。脓毒性休克是脓毒症合并其引起的器官功能障碍和(或)组织灌注不足，诊断标准为：乳酸大于正常值；脓毒症所致低血压；非肺炎所致的急性肺损伤且氧合指数(PaO2/FiO2)<250 mm Hg；血肌酐大于176.8 μmoL/L(2.0 mg/dL)；即使给予足够的液体复苏，尿量仍小于0.5 mL·kg-1·h-1至少2 h；胆红素大于34.2 μmoL/L(2.0 mg/dL)；肺炎所致急性肺损伤且PaO2/FiO2<200 mm Hg；凝血障碍(国际标准化比值大于1.5)；血小板(PLT)<100 000 μL。毒热内盛证诊断标准参照《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明(草案)》[7]制定标准。主要症状：高热持续不退，烦躁，神昏，恶心呕吐，舌质红绛，脉数。

1.2.2治疗方法基础治疗：参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[6]给予基础对症治疗，包括抗感染、补液、控制血糖、抗休克、维持水电解质平衡、营养支持、呼吸机辅助，以及糖皮质激素等治疗，合并器官衰竭者给予对应支持治疗。常规治疗组：给予床旁高流量持续血液净化(CBP)治疗1周，具体方法为经股静脉插管留置单针双腔导管，以床边血液滤过机、M100型血液滤器行CBP，选择连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)模式，置换液均采用本院常规配方，根据生化指标和血气分析适当调整，采用低分子肝素抗凝；置换液流量2 000～3 000 mL/h，血流量150～200 mL/min。醒脑静组：在常规治疗组基础上给予醒脑静注射液(河南天地药业股份有限公司，国药准字Z41020664)，每次10 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL稀释后静脉滴注，1次/天，连续干预1周。

1.2.3观察指标(1)两组的中医主要症状评分。参照《中药新药临床研究指导原则》相关标准，评价指标包括：高热，烦躁，神昏，恶心呕吐；每个指标按症状分级记分为无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)和重度(4分)，得分越高，表明症状越差。(2)两组APACHEⅡ评分[8]。评价指标：年龄、格拉斯评分、严重器官系统功能不全或免疫损害和生理指标4个方面，得分越高，提示预后症状越差。(3)两组Marshall评分。评价指标包括呼吸系统(PaO2/FiO2)、肝功能(血胆红素)、肾功能(血肌酐)、凝血系统(PLT计数)、心功能(心率×中心静脉压/平均动脉压)，以及神经系统(格拉斯评分)6个方面，每个方面按严重程度分为5个等级，得分依次为：0～4 分。最高可得24分，分数越高，提示症状越差。(4)两组血清TNF-α和NSE水平检测。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，TNF-α试剂盒由上海冠东生物科技有限公司提供，批号BMH051；NSE试剂盒由上海樊克生物科技有限公司提供，批号FK-F12084。

1.2.4疗效标准根据脑电图(EEG)疗效制定评价标准，EEG的分级标准依据采用Young 等制定标准。显效：EEG分级改善大于或等于2级；有效：EEG分级改善1级；无效：EEG分级无改善；恶化：EEG分级降级大于或等于1级。总有效率=显效率+有效率。

2　结　　果

2.1两组的中医主要症状评分比较两组患者治疗后各主要症状(高热、烦躁、神昏、恶心呕吐)评分比治疗前均明显下降(P<0.01)；醒脑静组症状评分均显著低于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1　　两组中医主要症状评分比较±s，分)

a：P<0.01,与本组治疗前比较；b:P<0.01，与常规治疗组治疗后比较。

2.2两组EEG疗效比较醒脑静组EEG疗效总有效率为83.33%，常规治疗组为60.42%，醒脑静组明显高于常规治疗组，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.153，P<0.05)，见表2。

表2　　两组EEG疗效比较

2.3两组APACHEⅡ和Marshall评分比较醒脑静组治疗后3 d，APACHEⅡ和Marshall评分明显降低(P<0.01)；两组治疗后1周，APACHEⅡ和Marshall评分比治疗前明显下降(P<0.01)；治疗后3 d和1周，醒脑静组APACHEⅡ和Marshall评分均显著低于同期常规治疗组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3　　两组APACHEⅡ和Marshall评分比较

a：P<0.01,与本组治疗前比较；b:P<0.01，与同时间常规治疗组比较。

2.4两组血清TNF-α和NSE水平比较两组治疗后血清TNF-α和NSE水平比治疗前均显著下降(P<0.01)；治疗后，醒脑静组TNF-α和NSE水平均显著低于常规治疗组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4　　两组治疗前后血清TNF-α和NSE水平比较

a：P<0.01,与本组治疗前比较；b:P<0.01，与常规治疗组治疗后比较。

3　讨　　论

脓毒性休克由系列炎性因子、细胞因子、免疫细胞衍生介质，以及氧自由基等参与的生理-病理反应过程，如不及时处理可引起炎性反应瀑布，是脓毒性休克病情发生、发展、加重或恶化的病理基础。因此，及时有效控制炎性反应的过度发展是该病治疗的关键步骤[9]。持续血液净化疗法是作为一项新技术，具有渗透压变化小、血流动力学稳定等特点，能够有效清除炎症递质、细胞因子等，稳定水电解质、酸碱平衡，改善组织微循环等[5]。脓毒性休克在中医学归属于“外感热病”范畴，分属于“脱证”，“暴喘”，“神昏”，“脏竭症”等范畴，认为机体正气不足，脏腑功能失常，加上创伤、外感邪毒，以及手术等诱导外邪侵入，入里郁而化热，耗伤正气和阴津；“邪盛谓之毒”，正气亏虚，毒邪内陷，经脉气血运行失畅，引起毒热、痰瘀内阻，从而损伤各脏器，诱发该病。近年，依据脓毒症病程中肠道功能的认识及“肺与大肠相表里”的中医理论，采用“四证四法”对脓毒症进行辨证分析，即毒热证-清热解毒法、腑气不通证-通里攻下法、血瘀证-活血化瘀法、急性虚证-扶正固本法[10]。其中毒热内盛证为该病初期常见证型之一，故治疗当以清热解毒为治则。

醒脑静注射液为《温病条辨》卷一古方安宫牛黄丸减味改制成的静脉注射药，由麝香、栀子、郁金、冰片组成。现代药理学研究发现，醒脑静注射液具有退热、清除氧自由基和炎性因子的作用，不仅适用于高热、抽搐、昏迷患者，也适用于神经系统及神经系统以外的多种疾病，且安全范围大[11]。本研究首次将醒脑静注射液联合持续血液净化干预脓毒性休克，结果显示醒脑静组患者EEG疗效总有效率为83.33%，常规治疗组为60.42%，治疗组明显高于常规治疗组。中医药对疾病的干预疗效主要体现在患者的证候改善方面，因此本研究对治疗前后两组中医症状进行评分，结果发现醒脑静组患者的中医症状(高热、烦躁、神昏、恶心呕吐)评分均显著低于常规治疗组。APHCHEⅡ和Marshall均是临床评价脓毒性休克预后的重要指标，将Marshall评分和APHCHEⅡ评分联合应用于危重病的评价优于两种评分系统单独应用[4]。本研究结果显示治疗后3 d和1周，醒脑静组APACHEⅡ和Marshall评分均显著低于同期常规治疗组，表明醒脑静和持续血液净化联合应用可及时和有效改善患者的病情危重和预后。本研究首次从中医证候改善、西医临床量表评分和EEG疗效评判3个方面验证了醒脑静注射液联合持续血液净化对脓毒性休克的干预效果，结果表明醒脑静注射液和持续血液净化联合应用较单纯持续血液净化疗效更佳。

血清NSE大量分布于脑神经元及神经内分泌细胞的胞质中，神经元被损伤后，NSE被释放入脑脊液或通过血脑屏障进入外周血，故NSE作为评估神经元损伤的特异性标志物，目前被应用于各种脑损伤预后评估[12]。在脓毒症或脓毒性休克患者病程中，外周血NSE水平可反映的脑功能损伤严重程度，也可视为判断中枢神经系统损伤及预后的重要指标[13]。本次结果发现，醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗可明显下调患者血清NSE水平。因此，进一步提示醒脑静注射液和床旁高流量持续血液净化联合应用，对脓毒性休克患者发挥了更好的脑保护作用。

严重脓毒症常诱发严重炎性反应，炎性因子的过量表达最终导致脓毒性休克。TNF-α是脓毒性病情发展的关键炎性因子，能够将外周炎性信号输注大脑，诱发脑部炎性因子或细胞因子，此外TNF-α可损伤脑血管内皮细胞，增加血脑屏障通透性，诱导外周血液中内毒素和炎性因子等侵入脑内，加重脑部炎性反应[14]。本次结果发现，在常规治疗基础上醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗可明显下调患者血清TNF-α水平。以往研究发现，醒脑静注射液具有退热、清除氧自由基和炎性因子的作用[10]，而上述作用对调控脓毒性休克患者机体的炎性反应，及时、强效地阻断炎症恶性循环，发挥了极为关键作用；因此，醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗在促进脓毒性休克病症恢复过程中，抑制血清TNF-α表达可能与其清热泻火、凉血解毒的功效密切相关。

综上所述，醒脑静注射液联合床旁高流量持续血液净化治疗脓毒性休克毒热内盛证可显著改善患者临床症状，降低APACHEⅡ和Marshall评分，提高临床治疗效果，下调患者血清TNF-α水平是其可能治疗作用机制之一。

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戴喜明(1972年-)，副主任医师，硕士，主要从事重症医学研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.037

R278

B

1671-8348(2016)14-1978-03

2015-11-08

2016-02-22)