雷帕霉素在卡波西样血管内皮瘤及丛状血管瘤治疗中的应用

应涵汝 杨希 马刚 陈辉 林晓曦

·论著·

雷帕霉素在卡波西样血管内皮瘤及丛状血管瘤治疗中的应用

应涵汝 杨希 马刚 陈辉 林晓曦

目的 探讨应用雷帕霉素治疗卡波西样血管内皮瘤（Kaposiform hemangio-endothelioma，KHE）及丛状血管瘤（tufted angioma，TA）的有效性和安全性。方法 2014年8月至2015年5月，共5例KHE及TA患儿纳入研究，病变累及颈部、躯干及四肢。4例曾经传统药物治疗或其他治疗方法无效。雷帕霉素单个疗程为3个月，具体治疗方案为：每天口服0.1 mg/Kg。在服药期间及停药后，观察随访患儿一般情况、可能的副作用，以及病灶改变和血小板情况。结果 雷帕霉素治疗后，5例患儿均出现了明显的病灶颜色减退，瘤体缩小，质地变软等消退迹象，血小板计数稳定在正常范围内。药物使用过程中，仅出现轻度的副反应。停药3个月后，所有患儿均未出现症状反复。结论 雷帕霉素单药口服治疗KHE及TA能获得较好的疗效，短期服用安全性尚可。

卡波西样血管内皮瘤 丛状血管瘤 卡梅现象 雷帕霉素

卡波西样血管内皮瘤 （Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）及丛状血管瘤（tufted angioma，TA）是较为少见的具有局部侵袭性的内皮源性交界性肿瘤，ISSVA将KHE和TA均归为血管肿瘤（Vascular tumor）中的一种特殊类型［1］。部分KHE和TA由于体积较大或增长速度较快，临床呈现严重的血小板减少、继发性纤维蛋白原和凝血因子消耗等表现，称为卡梅现象 （Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）。根据流行病学调查显示，病灶面积大于5 cm2或病灶侵袭至深筋膜下的患者更易导致卡梅现象［2］。由于病情发展较快，在各中心报道中甚至出现10%～30%的死亡率［2-3］。激素及长春新碱冲击治疗等并不能完全控制病情［3］，并且存在停药后病情反跳、严重的副作用、药物使用无法回升血小板等问题。因此，本中心尝试应用雷帕霉素这一新型mTOR抑制剂治疗发生卡梅现象的KHE或TA患者，报道如

1 临床资料与方法

1.1 临床资料

2014年8月至2015年5月，共收集我科血管瘤与血管畸形诊疗中心确诊的KHE及TA患儿5例。诊断依据为KHE典型临床表现，影像学表现，手术活检和病理及免疫组化检测。患儿首发症状中典型表现为颌面部或躯干、四肢部位单发的皮肤或皮下紫红或暗红色质韧肿块，皮温高。影像学检查为核磁共振平扫及增强，典型特征：瘤体常累及多组织层面，呈弥散增强向下浸润的软组织肿块，与肌肉组织等强，无明显界限。有时可见皮下组织线。进、出肿瘤表浅血管均扩张，有时可见流空影，提示有快速血流。病理检查通过HE染色和内皮细胞免疫组化染色的典型特征进行病理诊断（图1）。所有患儿初诊时均查血常规及既往情况，以明确伴或不伴有Kasabach-Merritt现象。所有患儿的雷帕霉素治疗方案均通过本院伦理委员会同意。

1.2 一般资料

5 例患儿中，男3例，女2例，均在出生时或出生后数月内出现病灶，就诊时年龄1.5～31月龄；所有病灶均为单发；位于头颈部2例，躯干部1例，上肢2例。就诊近期瘤体快速增生2例，缓慢进展2例，稳定1例（表1）。

1.3 治疗方法

雷帕霉素口服治疗时间为2015年7月至2015 年12月。具体治疗方案为：雷帕霉素口服0.1 mg/Kg，每日一次或分为每日两次每次半量使用。考虑婴幼儿对雷帕霉素的耐受程度，3个月为单个疗程。用药期间及前后观察患儿瘤体变化、血小板计数、肝肾功能及其他相关可能副作用。

2 结果

2.1 口服雷帕霉素治疗效果

5 例KHE或TA患儿对雷帕霉素均有较好反应。所有参与治疗的患儿口服雷帕霉素后1个月随访时，均发现病灶部位厚度变薄，颜色减淡，质地变软，或病灶部位肿胀减轻等局部改观；在3个月疗程结束后，所有患儿均复查核磁共振以明确深部病灶的改观情况。病例1（图2）在服用雷帕霉素前曾多次因血小板降低用氢化可的松+长春新碱方案进行冲击治疗无法稳定病情，在服用雷帕霉素后血小板趋于稳定，病灶颜色也明显消退，质地变软，皮温趋于正常；病例2（图3）为患病早期手术后残留病灶进展的患儿，因病灶累及肌肉全层及骨皮质，患儿前臂外旋障碍，进行雷帕霉素治疗后，患儿前臂运动功能略有恢复。所有患儿在停用雷帕霉素3个月内未见病灶情况有明显反复和血小板再次降低的情况。

2.2 副作用

所有口服雷帕霉素的患儿中，因药物使用而引起的副作用与既往报道基本一致。主要的副作用包括肝酶升高，口腔溃疡，脱发，食欲减退，出汗增多等。部分患儿家长诉患儿免疫力下降，但用药期间并无严重感染迹象。肝酶升高水平均在可控范围内，未随服药时间延长而有加重迹象，并且在停药后1个月即恢复至正常水平（表2）。

表1 患儿基本情况及既往治疗概览Table1 Demographics，diagnoses and previous treatments of patients

图1 病例5，病理活检确诊为KHEFig.1 Patient 5，pathological diagnosis as KHE

图2 病例1，患儿出生时即发现左下腹部青紫色肿块Fig.2 Patient 1，born with blue purple lump at left lower abdominal region

图3 病例2Fig.3 Patient 2

表2 患儿雷帕霉素治疗效果及副作用Table2 Treatment response and side effects of rapamycin in patients with KHE or TA

3 讨论

Zukerberg等［4］首先根据病理特征将其描述为“婴幼儿时期的卡波西样血管内皮瘤”后，对KHE、TA及与其相关的卡梅现象的理解和治疗的认知也在逐渐加深。KHE和TA为罕见的血管源性肿瘤，其发病率低于百万分之一［2］。作为交界性肿瘤，其病灶特征包括局部皮肤呈红或棕色改变，随后快速生长，表现为淤斑性、粉红或青紫的膨出肿块口。颜色呈离心性变化，越往边缘越淡；部分患者病灶表现为皮革样硬结节化，部分患者伴有疼痛或局部出汗增多。由于发病率极低，发病时期及快速增殖阶段常处于婴幼儿时期，因此在临床上常被误诊为婴幼儿血管瘤或葡萄酒色斑等其他体表血管性疾病。根据以上临床特征性变化，结合影像学检查、病理表现及特征性标记物Glut-1、D2-40或其他淋巴管相关标记的表达，即可进行鉴别诊断。

由于KHE和TA为罕见疾病，目前尚未有前瞻性或对照队列研究，缺乏针对某种治疗方法疗效的系统性评价。因此，尚未在治疗方法上取得共识。目前，小样本病例报道有效的治疗方法包括全身激素应用，长春新碱，干扰素α，动脉栓塞，病灶局部压迫，激光，放疗等［5］。尽管报道的治疗方法很多，但各研究间的有效率并不统一，如普萘洛尔等已被证明无明显治疗作用。此外，由于KHE和TA具有侵袭性的特点，加之病灶的范围、所处部位，常无法进行手术等创伤性治疗。2011年，国际关节炎和肌肉骨骼、皮肤及疾病研究所和罕见病研究办公室召集学术讨论，认为无论是否伴有卡梅现象，均将全身激素应用推荐为KHE和TA的一线治疗方案［6］。但本中心观察及既往病例所见认为，激素治疗尽管在短期内可部分控制病情发展，但长期疗效并不稳定［3］，且伴有长期服用后耐药，撤药后病情迅速变化，长期服用激素后生长发育停滞，抵抗力低下等常见激素应用的并发症，因此需要寻求更有效、更具针对性的治疗方法。

西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制剂，最早被应用于成人和儿童的肾移植排异反应。我们的研究结果表明，KHE及TA病灶中均含有淋巴内皮成分，其瘤体组织内可表达淋巴内皮细胞所产生的抗原D2-40［7］和Prox-1［8］。在淋巴管新生时，VEGF-C与其在淋巴内皮细胞上的受体VEGFR3结合，并向下通过胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路进行传导，并使内皮细胞进行迁移、增殖及管腔形成。雷帕霉素可通过抑制mTOR信号的下游传导，从而抑制细胞的增殖、代谢、血管新生和淋巴管新生等，在伤口愈合［9］、胚胎发育［10］及肿瘤形成、转移［11］这三种不同的模型中，均证明雷帕霉素的淋巴管新生抑制作用。这些药物作用机制构成了雷帕霉素治疗KHE及TA的理论基础。2010年起，不断有个案报道雷帕霉素可迅速控制KHE及其所伴随的卡梅现象，平均药物起效时间在1个月（5～25 d）内［12-13］。而报道的药物副反应均较轻，包括短暂的转氨酶升高、血脂增多、黏膜炎、卡介苗接种失败、轻度血小板增多、中性粒细胞减少等［12-14］。鉴于雷帕霉素的治疗效果和可控的副反应，因此值得进一步对其进行验证，并开展更为深入地研究。

本组患儿在治疗后均得到了良好的反应，无论是病灶外观、影像学检查所示瘤体深度及体积、患儿血小板稳定情况，均有明显改善。本组中有4例患儿既往曾经其他方法治疗，包括手术、激素应用、激光、抗肿瘤药物局部注射等，均不能控制病情发展或使病灶情况有所改观。因此，这4例患儿最终的治疗效果应该得益于雷帕霉素的应用。此外，1例患儿未进行任何治疗，应用雷帕霉素3个月后病灶基本消退。全部患儿在停药3个月后，病情稳定无反复迹象，可见雷帕霉素单药应用可得到较好的肿瘤控制效果。反观副反应方面，所有患儿在药物应用过程中均未发生严重的并发症，轻至中度并发症包括血小板增多、肝酶轻度升高、口腔溃疡等，均未对患儿的生长发育造成较大影响，没有1例患儿由于不良反应而终止用药。

综上所述，尽管本组样本量较少。但KHE及TA的发病率较低，病情复杂，临床确诊较为困难，因此很难对雷帕霉素及传统一线药物例如激素等进行随机对照研究。但本研究对于难治性KHE、TA和缓慢发展的KHE的单药治疗进行了探究，并证实了其令人欣喜的疗效及安全性。今后，本中心将针对其发病机制进行探究，以明确雷帕霉素有效治疗的分子机制。同时，本中心也将尝试进行前瞻性的对照研究，并进行长期的随访，以进一步明确药物治疗的有效率及长期应用的安全性，使得更多复杂病例的病情能得到有效治疗。

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The Application of Rapamycin in the Treatment of Kaposiform Hemangio-Endotheliomas and Tufted Angiomas

YING Hanru，YANG Xi，MA Gang，CHEN Hui，LIN Xiaoxi.Department of Plastic and Reconstruction Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：LIN Xiaoxi
（E-mail：linxiaoxi@126.com）.

Objective To explore the efficiency and safety of rapamycin in the treatment of Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma.Methods From August 2014 to May 2015，5 cases with KHE or TA were included.The locations of the lesions were involved in the neck，trunk and extremities.4 cases were irresponsive to the traditional therapy or other treatments.The treatment duration of rapamycin was 3 months.Initial dosing was 0.1mg/Kg body weight daily.During the treatment and after the end of the treatment，the general condition，possible side effects，lesion changes and PLT were observed.Results After rapamycin treatment，all the 5 patients got significant improvements，including the color，size and texture changes，and the PLT was increased to the normal level.During the treatment，there was only few minor side effects.3 months after the treatment，no recurrence was observed.Conclusion Rapamycin appears to be effective and fair safe to the KHE and TA treatment.

Kaposiform hemangioendothelioma；Tufted angioma；Kasabach-Merritt phenomenon；Rapamycin

·论著·

R732.2

A

1673－0364（2016）04－0232－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.006

200011 上海市 上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

林晓曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

（2016年3月23日；

2016年4月27日）