部分消退型先天性血管瘤的临床病理分析

华晨 金云波 陈辉 马刚 仇雅璟 杨希 龚霞 周恒花 林晓曦

·论著·

部分消退型先天性血管瘤的临床病理分析

华晨 金云波 陈辉 马刚 仇雅璟 杨希 龚霞 周恒花 林晓曦

目的 探讨部分消退型先天性血管瘤（Partially involuting congenital hemangioma，PICH）的临床特点及病理特征。方法 回顾7例PICH患者的临床及病理资料，分析其特点及与其他先天性血管瘤的异同。结果 本组中男性2例，女性5例。病灶位于肢体5例，位于躯干2例。病灶半球形，质地偏硬，周围有淡色晕环。病灶最大直径均大于5 cm。出生后即开始消退，消退时间最短7周，最长48周，平均28周。消退后残留瘤体表面可见扩张紫红色毛细血管，周围有淡色晕环。多普勒超声检查，瘤体为皮下低回声软组织团块，血供丰富，动脉高流速，低阻抗。MRI检查发现肿块均位于皮下浅筋膜层，边界清楚、信号均匀，T1W呈低信号，T2W高信号，增强后肿块明显均匀强化。HE染色，镜下可见真皮及真皮下层增生小血管，形成大小不等小叶状结构，或无明显小叶结构，小叶内充满大小不等的薄壁血管。小叶内部分区域，血管内皮细胞肿胀，胞核大小不一、浓染，核/浆比增大，但无明显异型性，有丝分裂像少见。所有标本中，均可见部分内皮细胞胞核凸向管腔，形成特殊的“钉突样”细胞。免疫组化，全部标本CD34、CD31均为阳性表达，GLUT1均为阴性表达。结论 PICH的临床表现介于RICH和NICH之间，PICH的病理表现与其他先天性血管既有交叉又有区别。消退稳定后，PICH更接近于不消退型先天性血管瘤。深入研究PICH或有助于揭示先天性血管瘤的发病机制。

部分消退型先天性血管瘤 快速消退型先天性血管瘤 不消退型先天性血管瘤

先天性血管瘤在母体子宫内即已发生，出生后无增殖期，其临床表现及病理特点与婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）迥异。2006年，国际脉管性疾病研究学会（ISSVA）正式将先天性血管瘤加入血管瘤分类中，包括两个亚型：快速消退型先天性血管瘤 （Rapidly involuting congenital hemangioma，RICH）和不消退型先天性血管瘤 （Non-involuting congenital hemangioma，NICH）。2014年，ISSVA将部分消退型先天性血管瘤（Partially involuting congenital hemangioma，PICH）纳入先天性血管瘤亚类之中。PICH在3种先天性血管瘤中最为少见，了解其临床、病理特征有助于准确诊断及相关基础、临床研究的开展。基于此，我们在报道了首例PICH病例［1］后，通过回顾病史、对比照片、病理检查，新诊断了6例PICH病例。结合前期报道，对这7例PICH的临床病理特点进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2014年6月至2016年2月在我科血管瘤和血管畸形专科门诊就诊，且最终被诊断为PICH的患者资料，包括：出生年月、性别、产检情况、孕产史、病史。实验室检查主要包括血常规及凝血类，影像学检查包括多普勒超声、MRI。对于诊断有疑问患者均进行活检。

1.2 方法

结合病史、照片、体检，分析患者的临床特点，特别是血管瘤消退情况。主要包括：是否消退，开始消退时间，消退周期。比较、分析、归纳实验室检查及影像学检查特点。所有标本均进行HE常规染色及免疫组化检查，免疫组化指标包括：CD31、CD34、D2-40、GLUT-1、Ki67和SMA等。

2 结果

7 例病例最终被诊断为PICH。其中，男性2例，女性5例，均为足月产。病灶位于肢体5例，其中下肢4例，上肢1例；位于躯干2例。2例患者在初诊时即诊断为PICH。5例患者初诊时诊断为先天性血管瘤，其中2例被诊断为RICH，2例初诊类型不明确，经随访后最终诊断为PICH；1例患者初诊时被诊断为NICH，经补充出生时病灶照片后修正诊断为PICH。

所有病灶均表现为出生时体表软组织包块，半球形，质地较硬。主要分为两类：一类为张力较高的暗紫红色包块，表面少量毛细血管扩张，周围见淡色晕环，共4例。另一类为张力一般的淡蓝紫色包块，表面见粗大扩张毛细血管，周围见淡色晕环，共3例。病灶最大直径均大于5 cm。病灶均从出生后即开始消退，消退时间最短7周，最长48周（平均28周）。消退后残留瘤体表面可见扩张的紫红色毛细血管，周围有淡色晕环（图1）。

实验室检查，全部病例未发现血小板降低，凝血功能无异常。6例患者进行多普勒超声检查，瘤体为皮下低回声软组织团块，血供丰富，瘤体内探及多条血管，可被压缩，探及动、静脉谱，动脉谱为主。峰值流速最低18 cm/sec，最高63 cm/sec（平均36 cm/sec）；阻力指数最低0.46，最高0.69（平均0.58）。全部病例均行MRI检查，发现肿块均位于皮下浅筋膜层内，边界清楚、信号均匀，T1W呈低信号，T2W高信号，增强后肿块明显均匀强化（图2）。

6 例病例进行活检。HE染色，镜下可见真皮及真皮下层增生的小血管形成大小不等小叶状结构（5例），或无明显小叶结构（1例）。小叶内充满大小不等的薄壁血管，管径略大于正常毛细血管。小叶中央可见薄壁引流血管，在某些标本中，小叶结构存在不同程度退化，残留较多纤维成分及粗大引流血管。小叶被粗大的纤维束分隔，间隔内可见粗大迂曲的薄壁引流静脉。小叶内部分区域，血管内皮细胞肿胀，细胞核大小不一，核/浆比增大，胞核浓染，但无明显异型性，有丝分裂像少见。所有标本中，均见部分内皮细胞胞核凸向管腔，形成特殊的“钉突样”细胞。免疫组化，全部标本CD34、CD31均为阳性，GLUT1均为阴性。Ki67在所查的4例病例中2例弱阳性，2例阴性。D2-40在5例患者中3例部分阳性，2例阴性。3例病例查WT-1均为阳性（图3-5）。

图1 PICH病例Fig.1 Case of PICH

图2 PICH的多普勒超声及MRI表现Fig.2 Doppler ultrasound and MRI findings in PICH

图3 PICH小叶结构Fig.3 The architecture of PICH

图4 PICH内皮细胞组织学观察Fig.4 Histological observation of the endothelial cells of PICH

图5 免疫组化Fig.5 Immunohistochemical staining

3 讨论

对先天性血管瘤的认识是一个不断深入、细化的过程。1960年，Bowers等［2］的经典文献报道了169例未经治疗的婴幼儿血管瘤病例的自然病程，其中有1例特殊病例：出生时背部巨大血管瘤的患儿，未经任何治疗，出生后4个月时瘤体几乎完全消退，消退速度远远快于同期其他病例。1995年，Martinez-Perez等［3］报道了5例出生时即存在的血管瘤，外观和临床表现均与“草莓样”血管瘤不同：快速消退，几乎在1年内完全消退；全部位于下肢；瘤体整体突出体表，表面有毛细血管增生，周围有浅色晕环。1996年，Boon等［4］正式将这一类特殊的血管瘤命名为“先天性血管瘤”，并报道了31例病例，总结其临床特点为：均在出生后14个月完成自发消退，其中有12例在7个月前即完全消退。然而，并非所有先天性血管瘤均发生消退。2001年，Enjolras等［5］报道并命名不消退型先天性血管瘤 （NICH），53例病例在出生后瘤体并不消退，随着身体等比例生长，有少数病例甚至出现轻度增大。2003年，Bernguer等［6］报道了29例发生快速消退的先天性血管瘤病例，并正式将其命名为快速消退型先天性血管瘤 （RICH）。这组RICH病例中有1例更特殊的病例：病灶位于大腿，出生后1年内消退50%，由于不明原因自行停止消退。患儿在18个月时接受手术，瘤体的组织病理学特点与NICH极为相似。Mulliken等［7］注意到这一现象，于1年后报道了10例类似临床表现的病例，认为这些病例是更为特殊的由RICH向NICH转化的中间态。此后，Acebo等［8］又报道了1例类似病例。2014年，ISSVA将这种临床表现不同于RICH和NICH的先天性血管瘤命名为部分消退型先天性血管瘤（PICH），并正式纳入先天性血管瘤分类。

3 种先天性血管瘤的临床特点既有联系又有区别。均发生于胎儿时期，先天性血管瘤无类似IH的增殖及消退过程。RICH在出生后快速消退，速度远快于IH，几乎所有病例在6～14个月完全消退。与之截然相反，NICH出生后病灶稳定，随身体等比例生长，不发生消退。PICH的命名最精炼地概况了其临床特点：出生后开始类似RICH的快速消退，而后消退停止，保持类似NICH的外观及临床特点。多数学者认为，从临床表现即可诊断这3类先天性血管瘤。

但是，在出生时准确鉴别诊断PICH、RICH、NICH是困难的。因为三者外观相似，瘤体为突出皮面的肿块，单发，青色、淡红色或紫色，表面皮肤分布扩张的紫红色的毛细血管，周围可见晕环，瘤体皮温较高。先天性血管瘤的体积一般大于IH，NICH的平均直径为5 cm［5］，RICH的平均直径为6 cm［6］。本组病例病灶均大于5 cm。IH女性多发，RICH和NICH发病率没有性别差异。已报道的PICH或符合PICH特点的病例共男性11例，女性7例，我们这组病例中女性占多数，但因总体例数较少，尚不能明确发病的性别差异。3种先天性血管瘤均为单发，而IH可表现为多发病灶。RICH、NICH的病灶分布多见于头面部及肢体，与IH类似。已报道的PICH病例中，病灶位于肢体10例，腹壁5例，头面部3例［7，9］。结合本组病例中肢体5例、躯干2例，似乎PICH好发于肢体，头面部少见。从消退过程来看，本组病例均在1年内完成消退过程，平均消退时间为28周，与RICH的消退时间类似。多普勒超声检查，PICH、NICH、RICH均表现低回声软组织团块，分叶状结构不明显，在病灶内可探及贯穿病灶的引流血管，病灶的血流动力学特点为高流速、低阻抗。RICH、NICH中还可见钙化、血栓，而IH中则罕见［10］，PICH中未见报道。超声检查，在IH中可见分叶状结构，粗大血管多位于纤维间隔内而不见于小叶中。MRI检查，PICH、RICH及NICH为均质的低回声或等回声包块，增强后明显强化，其中PICH、NICH强化均匀，RICH可能因为病灶中央部分消退而出现不均匀强化。另外，部分RICH病例可见血管流空信号［11-12］，PICH及NICH则少见。DSA造影，部分RICH病例可出现静脉提前显影，类似动静脉畸形［6］，而PICH及NICH则无此表现。临床报道RICH可出现低血小板血症及心功能不全等系统性并发症［13］，而在其他先天性血管瘤中未见报道。

3 种先天性血管瘤与IH的组织学特点同中有异，异中有同。主要表现在：①小叶状结构。先天性血管瘤和IH均可观察到小叶结构。NICH小叶结构相对较大，被纤维组织分隔，有粗大薄壁回流静脉［14］。RICH小叶结构大小不等，相对较小。PICH的小叶结构不规则，更偏向于NICH，在部分病例中小叶结构有明显退化。IH增殖期由大量肿胀内皮细胞构成小叶，缺少纤维间隔。PICH、RICH、NICH均有小叶中心的引流血管，IH无小叶中心引流血管。NICH的引流血管粗大，可迂曲呈星状，PICH的小叶中央引流血管次之，星状结构少见。小叶周围纤维组织在RICH中最明显，PICH和NICH中次之，IH中最少。部分RICH中小叶中央消退快于周边，残留消退后的纤维组织和引流血管，这种现象在PICH中可见，而IH中无此现象。②内皮细胞。3种先天性血管瘤及IH均存在内皮细胞增殖。内皮细胞增殖在IH中最明显，而NICH中最不明显。NICH和PICH可见特征性的钉突样内皮细胞［15］，在RICH和IH中却罕见。③免疫组化。3种先天性血管瘤内皮细胞GLUT1染色均为阴性，而IH则为阳性，这是鉴别先天性血管瘤和IH的可靠指标［16］。总之，PICH病灶稳定后的组织学特点完全类似NICH，根据特征性的病程特点结合影像学检查可以准确地诊断PICH，当诊断不明确或需要除外恶性软组织肿瘤时，必须进行病理活检。

通常情况下，PICH无需治疗。早期快速消退时出现严重并发症，如持久不愈合的溃疡、血小板降低、视野阻挡、重要脏器功能障碍、高流量型心力衰竭症时需及时治疗，首选药物治疗，无效时考虑手术。PICH停止消退后，临床表现如同NICH，一般不需治疗。如因外观及功能障碍需治疗时，首选手术切除，完全切除后无复发报道。

PICH的发现，丰富了对先天性血管瘤的认知，但其发病机制尚不明确。PICH似乎是介于RICH和NICH两极之间的一种中间态。假设一：在某种因素下RICH停止消退，PICH只是RICH停止消退后的状态，两者从根本上具有相同的发生机制。甚至NICH也是RICH停止消退的一种后期状态，只是NICH在子宫内已经完成了早期的快速消退。假设二：已知IH的发生机制可能与单个血管内皮祖细胞突变有关，在先天性血管中是否也存在基因突变造成三种先天性血管瘤不同的临床特点？我们期待更多新病例的报道及相关临床、基础研究的推进。

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Clinical and Histopathologic Features of Partially Involuting Congenital Hemangioma

HUA Chen1，JIN Yunbo1，CHEN Hui1，MA Gang1，QIU Yajing1，YANG Xi1，GONG Xia2，ZHOU Henghua3，LIN Xiaoxi1.1 Department of Plastic& Reconstructive Surgery；2 Department of Medical Ultrasonics；3 Department of Pathology，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：LIN Xiaoxi
（E-mail：linxiaoxi@126.com）.

Objective To study the clinical characteristics and histopathologic features of partially involuting congenital hemangiomas（PICH）.Methods The clinical and histopathologic data of 7 RICH patients were reviewed retrospectively and compared to the non-involuting congenital hemangioma （NICH）and rapidly involuting congenital hemangioma（RICH）.Results Two male and five female healthy infants presented with a vascular tumor involving the extremity （n=5）and trunk （n=3）at birth.The mass was round to ovoid in shape，bossed and solid，pink to purple and surrounded by a pale halo.Size of tumor was over 5.0 cm in diameter（greatest dimension）in all patients.All had rapid involution during the first 7 to 48 weeks （mean 28 weeks）of life before stabilizing in size and appearance.The overlying skin was frequently punctuated by coarse telangiectasia and surrounded by a pale halo.Doppler ultrasound imaging demonstrated hypervascular subcutaneous lesions with low-resistance，high-velocity arterial flow.MRI：the T1-weighted magnetic image showed subcutaneous lesions with uniform signal intensity and the T2-weighted magnetic image showed homogeneously increased signal intensity.T1-weighted magnetic image after gadolinium revealed an intense and homogeneous enhancement with well-defined limits.HE staining：the architecture in most specimens was dominated by lobules of capillaries in the dermis and subcutis that were separated by dense fibrous tissue.The lobules were composed of thin-walled capillaries，usually with round lumina in various size.The endothelial cells were moderately plump and had a dark，round，protruding nucleus.The nucleus/cytoplasm ratio increased，but there was no obviously atypical and the mitoses was rarely seen.The"hobnailed"endothelial cells lined the smallintralobular vessels were observed in all specimens.Immunostaining for CD31 and CD34 demonstrated strong expression in lobular and extralobular endothelial cells.Endothelial cells were negative for GLUT-1 in all stained tissues.Conclusion PICH exhibits"transition"between the rare RICH and NICH.It has overlapping histologic features with the other two kinds of congenital hemangioma.In PICH，involution is aborted and the residual tumor is indistinguishable from NICH to some extent.The obvious differences in behavior served to differentiate PICH，RICH，NICH，and common infantile hemangioma.Further study on PICH will help to reveal the pathogenesis of congenital hemangioma.

Partially involuting congenital hemangioma；Rapidly involuting congenital hemangioma；Non-involuting congenital hemangioma

R732.2

A

1673－0364（2016）03－0227－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.005

200011 上海市 上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科（华晨，金云波，陈辉，马刚，仇雅璟，杨希，林晓曦）；超声科（龚霞）；病理科（周恒花）。

林晓曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

（2016年3月27日；

2016年4月14日）