7-ATCA的环保合成新方法

李文杰,孙海全,白守云

(河南康达制药有限公司, 河南　周口　466200)



7-ATCA的环保合成新方法

李文杰,孙海全,白守云

(河南康达制药有限公司, 河南周口466200)

改进了头孢母体3-(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代甲基7-氨基头孢烷酸(7-ATCA)的合成工艺，水解后对溶媒进行萃取回收，在水相中进行结晶，减少了污染更加环保。对催化剂进行甄别后，采用BF3·CH3O-COOCH3络合物替代传统的BF3·CH3CN络合物或BF3·CH3CH2OCH2CH3络合物催化7-ACA和甲巯四氮唑合成头孢母体7-ATCA。确定了甲巯四氮唑与7-ACA合适的反应条件和检测反应终点的检测方法以及萃取剂的用量及萃取次数，产品收率≥115%，含量≥99%。

7-ACA；BF3·CH3O-COOCH3；催化；合成；萃取；回收

7-ATCA又称7-TMCA、7-ACT(四氮唑环)， 3-(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代甲基7-氨基头孢烷酸。这是一种比较常用的头孢类化学医药中间体，像头孢类药物头孢哌酮钠、头孢米若、头孢美唑、头孢匹胺等都是以7-ATCA为母体，然后再引入不同的侧链合成的此类头孢抗生素，因此7-ATCA产品质量的优劣是影响此类头孢抗生素成品的质量的关键[1]，例如影响最终无菌粉的色级、含量、单杂，总杂等关键质量指标参数。

近年来，7-ATCA的合成工艺已经有了很大的发展，产品质量也有了明显的提高，产品的纯度也几乎都能达到98.5%以上，晶体颜色也有原来的淡黄色变为类白色或白色，产品的稳定性差的问题也基本上得到了解决。

7-ATCA合成方法主要有以下几种：①弱碱催化法[2](NaHCO3，氨水，三乙胺)，这种方法大多在水体系中反应，在有机碱或无机碱催化下进行反应，因此这类反应液体系为碱性，但是β-内酰胺环在碱性环境下不稳定，容易被破坏开环而影响产品质量。另外，这类反应一般在较高的温度(70 ℃左右)进行，这就使β-内酰胺环的破坏更为剧烈，使副反应更多，从而导致纯度降低，收率下降，收率一般都在70%以下，且产品色级较高，含量低。②强酸催化法[3-4]，这也是一种比较传统的制备7-ATCA的方法，与碱催化法相比较收率较高，能高出10%，但是强酸催化法反应后产生大量的酸性废液，后处理过程对设备和工艺要求较高，给环境保护带来很大的压力，因此目前几乎被淘汰。③二氯磷酸催化法[5]，这种方法要求反应体系在低温(-10～-20 ℃)条件下进行反应，在反应过程中要大量使用二氯磷酸，稀释时会产生大量酸雾，对环境污染比较严重，重量收率能够达到110%。还有的以浓硫酸为缩合剂进行反应制得的产品，质量有明显的改善，结晶后得到的为白色晶体，然而重量收率仅为87%[3]，这就造成了生产成本的提高，因此制约了工业化大批量生产。④三氟化硼催化法[6]，近年来，以三氟化硼为催化剂的合成工艺发展非常迅速，到目前为止大部分的生产企业都使用三氟化硼为催化剂生产，三氟化硼是一种非强酸强碱，并且具有很强的化学活性。三氟化硼常温下为气体，在实际使用中一般将三氟化硼气体通入溶剂中溶剂形成络合物，这类溶剂主要有碳酸二甲酯、乙腈、乙醚等。并根据实际的生产要求来制备出三氟化硼的液体络合物或者固体络合物，液体络合物与固体络合物的区别主要是三氟化硼的含量不同。由于形成络合物，这就方便了运输和贮存。目前，多数企业以三氟化硼乙腈和三氟化硼乙醚络合物为反应介质，虽然有利于反应进行和杂质去除，重量收率也高达到105%～110%，但由于使用了大量乙腈或乙醚溶剂不利于回收对环境造成一定影响，增加了工业化生产的成本，因此选择一种合适的三氟化硼络合物及溶媒回收方法成了生产的关键。

在查找了大量资料的基础上，经过筛选，碳酸二甲酯作为一种环保低毒的溶剂越来越受到重视，并且三氟化硼能与碳酸二甲酯能够形成稳定的络合物。因此用BF3·CH3O-COOCH3络合物为催化剂代替传统的三氟化硼乙醚络合物或三氟化硼乙腈络合物，以碳酸二甲酯为溶剂，在常温下7-ACA与四氮唑在该体系下进行反应。由于碳酸二甲酯与水不溶，在反应结束后加入一定量的二氯甲烷使反应液分层萃取，把碳酸二甲酯萃取出来，然后在水层中结晶，这样减少了结晶和离心时由于溶剂挥发带来的环境危害以及安全问题，并且对工人的职业化危害也减到最少。

1　仪器和材料

高效液相色谱仪(HPLC)SPD-10A。

7-ACA，石药集团中诺药业有限公司生产；固体BF3·CH3O-COOCH3络合物(BF3含量≥40%)，北京华威锐科技有限公司生产；甲巯四氮唑，上海笛柏化学品技术有限公司提供；碳酸二甲酯(试剂级)，国产；二氯甲烷(工业级)，国产。

2　实验部分

2.1高效液相色谱(HPLC)法检测7-ATCA的含量以及反应终点

色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以三乙胺乙酸溶液(取三乙胺14 mL与冰乙酸5.7 mL，加水稀释至100 mL，摇匀)-乙腈-水(1.2:120:880)，并用冰乙酸调节pH值至(3.0±0.2)为流动相；检测波长254 nm。配制磷酸盐缓冲溶液(0.2 mol/L磷酸二氢钠溶 液9.0 mL与0.2 mol/L磷酸氢二钠溶液61.0 mL混匀，用磷酸调pH值为7.0)溶解并稀释至刻度，摇匀待用[7]。

(1)取本品约20 mg，精密称定，置100 mL 量瓶中，先加上述磷酸盐缓冲液适量助溶后，在用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图谱。按面积归一法计算供试品的含量[7]。

(2)取反应液适量，置烧杯中，先加上述磷酸盐缓冲液适量助溶后，在用流动相稀释后，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图谱。按面积归一法计算反应原料残留。

2.2试验过程

取干燥洁净的500 mL三口烧瓶，连接好搅拌装置，在通风柜内加入120 g碳酸二甲酯和80 g BF3·CH3O-COOCH3络合物(BF3含量≥40%)，搅拌至络合物固体溶清后。先后加入20 g 7-ACA和9.6 g甲巯四氮唑，常温温条件下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全。将反应液降温至5～15 ℃，加入150 g纯化水(5～15 ℃)，在此温度下水解20 min，加入二氯甲烷一次萃取，水层再加入二氯甲烷进行二次萃取，水层于0～10 ℃左右滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程控制温度不超过10 ℃，滴毕，在0～10 ℃搅拌养晶2 h，用布氏漏斗抽滤，无明显液滴滴下时用60 mL纯化水洗涤固体，抽干后用100 mL丙酮分两次均匀洗涤，抽干后，将固体物料转入真空干燥箱内抽真空干燥至水分≤1.0%(烘料温度50 ℃)， 收料称量得白色固体23.2 g，计算质量收率为115.1%，按上述测定法(1)检测含量为99.5%(HPLC面积归一法)。

3　结果与讨论

将不同的二氯甲烷量萃取出的碳酸二甲酯的量的比较，结果见表1。

表1　不同二氯甲烷量对碳酸二甲酯的提取率

由表1可以看出，当二氯甲烷为120 g时第一次提取率最高，当二氯甲烷为65 g时第二次提取率最高，并且此组合对碳酸二甲酯的总提取率也是最高的，达到95.5%，因此用二氯甲烷萃取两次，用量分别为120 g和65 g。

4　结　论

(1)在反应中我们使用的为BF3·CH3O-COOCH3的固体络合物，对反应条件要求不高，在反应得过程中发生的副反应较少。而且此络合物固体还有利于运输和贮存，在使用过程中安全，操作方便，并能明显的提高产品收率，使色级降低，含量提高。

(2)在反应过程中用二氯甲烷萃取，选择合适的二氯甲烷用量，使碳酸二甲酯的提取率最高。二氯甲烷沸点低，易于精馏回收，碳酸二甲酯毒性低，与水不互溶，回收便利，产生的废液少，对环境污染小。在结晶离心后处理过程中都在水相中进行，增加了安全性，减少了对职工的危害，同时也提高了产品质量。

(3)用此工艺合成得到的7-ATCA的性状为白色结晶粉末，色级原来的3#降低到≤2#，纯度高(≥99%)，稳定性也有了明显提高，解决了贮存难的问题，用它能顺利地合成出符合中国药典2010版规定的头孢哌酮钠等产品。此工艺为绿色环保合成路线，便于工业生产，前景可观。

[1]刘书志, 吴英绵, 杨波, 等. 医药中间体7-TMCA及其合成头孢哌酮新工艺研究[J]. 科学技术与工程, 2007, 7(21):5502-5504.

[2]李爱军, 周雪琴, 李巍, 等. 盐酸头孢甲肟的合成[J]. 中国抗生素杂志, 2005, 30(3): 147-148.

[3]Saikawa I,Takano S,MomonoiK,et al.Processfor producing7-(substituded)amino-3-substitutedthiomethyl. DELTA.sup.3-cephem-4-Carboxylicacids[P].US,4312986,1982-01-26.

[4]徐云根,吉民,华维一.头孢哌酮合成工艺的改进[J].中国药科大学学报,1997,28(5):264-266.

[5]Naito K, Shinbo H, Tsukamura K. Method for producing7-aminocephem compounds[P]. US, 4446318, 1984-05-01.

[6]黄建军,罗春,黄敏康.头孢哌酮中间体7-TMCA合成工艺改进[J].黑龙江医药科学,2000,23(6): 82-83.

[7]中华人民共和国药典二部[M].2010: 201-202.

Study on the Green Synthesis Methods 7-ATCA

LI Wen-jie, SUN Hai-quan, BAI Shou-yun

(Henan Kangda Pharmaceutical Co., Ltd., Henan Zhoukou 466200, China)

To improve the manufacturing process of cephalosporin nucleus 7-amino-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylicacid(7-ATCA), solvent was extracted and recovered after hydrolysis, crystallized in water, to reduce the pollution and was more environmentally friendly. After the catalysts were compared, boron trifluoride acetonitrile complex or boron trifluoride ethyl ether complex, which were the traditional boron trifluoride complexes, were substituted by boron trifluoride dimethyl carbonate complex to catalyze the reaction of 7-ACA and 5-mercapto-1-methyltetrazole to prepare 7-ACT. Appropriate mole proportion of boron trifluoride dimethyl carbonate complex and 7-ACA was determined, reaction for the detection of endpoint detection method resulting product yield was exceeding 115% and assay was exceeding 99%.

7-ACA; boron trifluoride dimethyl carbonate complex; catalyze; synthesis; extraction; recuperation

O62

A

1001-9677(2016)01-0081-03