丙烯酸叔丁酯与对硝基苯甲醛的亲核加成*

张东华, 黄焰根, 程若男

(东华大学化学化工与生物工程学院基础化学实验中心，上海　201620)



丙烯酸叔丁酯与对硝基苯甲醛的亲核加成*

张东华, 黄焰根, 程若男

(东华大学化学化工与生物工程学院基础化学实验中心，上海201620)

Morita- Baylis-Hillman (MBH)反应是一个重要的有机人名反应，通过对反应催化剂、溶剂和反应温度的优化，设计了可以由本科生独立完成的MBH反应实验，即以甲醇和水为混合溶剂，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷为催化剂实现丙烯酸叔丁酯与对硝基苯甲醛的亲核加成反应。实验涉及有机合成基本操作和结构表征，可了解有关催化机理、选择性和产率等基本概念，提高学生在文献查阅、实验设计及化合物表征等方面的综合能力。

Morita-Baylis-Hillman反应；催化；加成；综合实验

有机化学是一门实验性学科，有机化学实验作为有机化学教学中的重要环节，不仅要训练学生的基本操作技能，还需注重培养学生的创新思维和创新能力[1]。为实现这一目标必须将学科前沿知识不断融入本科实验教学中，通过文献查阅、实验设计、条件优化和数据处理等训练，可以拓展学生视野、提升科研兴趣、增强科研素质，亦可培养学生的专业技能、提升社会竞争力，最终为学生的进一步研究深造或社会就业打好基础[2]。为此，我们结合自身的科研工作和有机化学学科发展的前沿热点，经过反应体系的优化，设计了可以由本科生独立完成的Morita- Baylis-Hillman (MBH)反应实验。

Morita-Baylis-Hillman (MBH) 反应是α, β-不饱和化合物与亲电试剂(醛、酮)在合适的催化剂作用下，生成烯烃α位加成产物的反应，是构建碳碳键的有效手段, 是生成含多个官能团分子的有效合成方法[3]。该反应具有高效合成方法所具备的基本特征, 如反应选择性(化学的、区域的、非对映的和对映的) 优良、原子经济性高、反应条件温和以及产物具有多个能进一步转换的官能团, 因而得到了广大化学家的关注。

1　实验目的

(1)训练正确查阅文献资料、综合运用有机合成及仪器分析实验技术的能力；

(2)了解α,β-不饱和羰基化合物α位引入取代基的方法；

(3)掌握薄层层析技术监测反应进程；

(4)掌握柱层析分离技术；

(5)掌握IR和1H NMR谱图解析方法。

2　实验原理

1968年, Morita首次使用三环己基膦(PCy3)为催化剂完成了醛与缺电子烯烃生成多官能团化合物的反应[4]，但当时并没有引起化学家的注意。20世纪80年代以来，国内外越来越多的化学家关注这一重要反应，实验研究蓬勃开展。在反应底物的设计、催化剂的筛选、复合催化剂的使用、溶剂效应的研究以及反应条件的优化等方面均有突破[5]。如图1所示，经典的MBH反应主要是指叔胺或叔膦催化的缺电子烯烃与亲电试剂之间形成碳-碳键的反应，当X=N时，反应被称为aza-MBH反应。

图1　Morita-Baylis-Hillman反应通式

缺电子的烯烃通常包括丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯基酮、乙烯基砜和丙烯醛等，碳亲电试剂可以是醛、α-烷氧羰基酮、亚胺以及Michael受体等。反应的催化剂则可以是各种各样的叔胺和叔膦化合物，其中1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 (DABCO)成为最常见的催化剂。

本实验以甲醇和水为混合溶剂，以1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷为催化剂完成对硝基苯甲醛与丙烯酸叔丁酯的加成反应，反应式如图2所示。

推荐理由:赵万里先生是国学大师王国维之高足，主持北京图书馆（今国家图书馆）古籍保护、整理工作多年，学术界仰为泰山北斗，古文字学家陈梦家称赵氏“版本之学海内第一”。《赵万里先生年谱长编》既是赵万里先生迄今为止最全面的一部传记，更是一部重要的学术史资料。

图2　对硝基苯甲醛与丙烯酸叔丁酯的加成反应

MBH反应的机理研究也相当活跃，通常认为整个反应是一个可逆的平衡过程，如图3所示[6]。首先催化剂叔胺3与活化烯2发生1,4-亲核加成, 生成两性离子烯醇盐5, 接着烯醇盐5与亲电试剂醛1发生类似于醛醇缩合的反应生成中间体6, 随后6发生质子转移，形成两性离子烯醇盐7，经消除反应得到产物4并再生催化剂3。产物4中含有硝基、羟基、烯基和酯基等官能团，并含一个手性中心，具有广泛的转化空间。

图3　对硝基苯甲醛与丙烯酸叔丁酯的加成反应机理

3　实验试剂和仪器

3.1仪器

烘箱、电子天平、旋转蒸发仪、循环水泵、显微熔点测定仪、核磁共振仪、红外光谱仪、紫外分析仪、带加热器的磁力搅拌器及磁子(一套)、镊子、色谱缸、温度计、球形冷凝管、

三颈瓶、茄形瓶、锥形瓶、量筒、烧杯、分液漏斗、层析柱、试管、抽滤装置，硅胶板、核磁管、熔点管、点样毛细管。

3.2试剂

对硝基苯甲醛、丙烯酸叔丁酯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇、蒸馏水、二氯甲烷、饱和亚硫酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液、2 N盐酸、无水硫酸镁、柱层析硅胶 (100～200 目)、石英砂、高效薄层硅胶板、石油醚、乙酸乙酯等。

4　实验步骤

5　结果与讨论

MBH反应的主要缺点是反应速率较慢，而受制于本科实验教学的课时限制，必须控制反应时间。同时考虑到有机化学实验教学的绿色化趋势[7]，我们对MBH反应体系进行了设计和条件优化。首先，依据反应机理，选取强吸电子基团取代的对硝基苯甲醛为底物；其次，由于丙烯酸酯类化合物沸点较低、易挥发，具有刺激性，综合考虑该类化合物的挥发性和反应性，我们选取丙烯酸叔丁酯为对应底物，实验过程中用注射器移取。MBH反应可以在无溶剂条件下进行，同时对溶剂适应性优良，氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、甲醇或以上溶剂组成的混合溶剂等均可以作为反应溶剂。近年研究表明[8]，水可以使MBH反应速度加快。因此，在确定反应底物后，选择符合绿色化学要求的甲醇和水为混合溶剂对反应条件进行优化。在此溶剂体系中，由于叔胺的碱性较弱，丙烯酸酯的水解和酯交换等副反应将难以发生。反应结果如表1所示，以1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)为催化剂，室温反应2 h，柱层析后能以53%的产率分离到目标产物。当用3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(3-HQD)为催化剂时，产率为80%，但该催化剂价格较高。以三甲胺的甲醇溶液为催化剂时，虽可以62%的产率分离到产物，但副产物也较多，对于未熟练掌握柱层析技术的本科生不易操作。因此，DABCO是较理想的催化剂，室温反应20 h，反应产率可以提高至89%；将反应温度提高至70 ℃，2 h后产率为70%；但进一步提高反应温度至100 ℃，产率却降至49%，反应体系中有大量聚合副产物生成，不易分离纯化。因此，我们设定能满足本科实验教学的反应条件为：以DABCO为催化剂，甲醇和水为混合溶剂，70 ℃反应2 h。反应过程中，可以运用薄层色谱跟踪反应，直观地看到产物的生成。反应2 h后，虽然两个反应底物都不会完全消失，但未反应的对硝基苯甲醛可以由饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤轻易去除，而丙烯酸叔丁酯会在旋蒸的过程中被去除。

表1　反应条件的优化

图4　2-[(羟基)(对-硝基苯基)甲基]丙烯酸叔丁酯4的红外光谱图

图5　2-[(羟基)(对-硝基苯基)甲基]丙烯酸叔丁酯4的

产物2-[(羟基)(对-硝基苯基)甲基]丙烯酸叔丁酯(4)为白色固体，熔点80.0～82.0 ℃。图4为化合物4的红外光谱图，从中可以观察到各官能团的特征峰。如3327 cm-1的强宽峰为羟基的伸缩振动吸收峰，双键与苯环上碳氢键的共振吸收在3074 cm-1处，1639 cm-1和1604 cm-1处分别为烯烃双键和苯环骨架振动吸收峰，硝基的对称和不对称伸缩振动吸收峰分别出现在1357 cm-1和1524 cm-1处，作为α,β-不饱和羧酸酯在1712 cm-1、1277 cm-1和1154 cm-1出现三个酯基的特征吸收峰。图5

为化合物4的核磁共振氢谱图，8.23 ppm和7.58 ppm处的峰归属为苯环上的氢，双键上两个氢的信号分别在6.31 ppm和5.75 ppm处，5.58 ppm处的单峰归属为与羟基相连碳原子上的氢, 羟基的信号为一低矮的宽峰，出现在3.40 ppm处, 叔丁基的单峰信号在1.44 ppm处。

6　思考题

(1) MBH反应的主要缺点是反应速率较慢，本实验是如何提高原料转化率的，未转化的原料是如何去除的？

(2) 当应用对甲氧基苯甲醛替代对硝基苯甲醛进行本实验时，预测反应速率是增加还是降低，并解释原因。

(3) 简要说明本实验中用于洗涤萃取液的各种溶液的洗涤目的。

(4) 简要说明柱层析分离方法和实验步骤。如果色谱柱中有气泡对层析有何影响，怎样去除气泡？

7　教学效果

将有机化学学科前沿成果转化为教学实验，有助于培养学生的科研素质，激发学生的科研兴趣。本实验内容从反应产物结构看，突破了学生课堂理论学习的知识，在α,β-不饱和羧酸酯的α位引入了取代基团，但从反应机理看又紧密结合了羰基化合物的亲核加成特征，有助于加深学生对理论知识的理解。本实验原料易得，操作简单，产物单一，谱图特征信号充分。本实验内容曾做为第六届上海市大学生化学实验竞赛有机化学实验考题，来自上海市16所各类高校的本科学生绝大部分都能在规定时间内完成实验并获得产物。作为东华大学应用化学专业本科生第二课堂课外实验活动以及非化学专业硕士研究生实验内容开展4届教学，学生基本都能得到产物，产率为30%～65%，教学效果良好。因此，推荐此实验作为大学本科有机化学实验进一步推广。

[1]杨屹,王桂花,张常群,等. 以大学化学实验推进创新教育的探索与实践[J]. 中国大学教学, 2008 (1): 72-75.

[2]郑小琦,查正根,汪志勇. 研究型大学有机化学实验教学体系改革与创新[J]. 大学化学, 2010, 25(6): 12-16.

[3]Basavaiah D， Rao A J, Satyanarayana T. Recent advances in the Baylis-Hillman reaction and applications [J]. Chem. Rev., 2003, 103(3): 811-892.

[4]Morita K, Suzuki Z, Hirose H. A tertiary phosphine-catalyzed reaction of acrylic compounds with aldehydes [J]. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1968, 41(11): 2815.

[5]Basavaiah D, Veeraraghavaiah G. The Baylis-Hillman reaction: a novel concept for creativity in chemistry [J]. Chem. Soc. Rev., 2012, 41(1): 68-78.

[6]杨春红,樊建芬,乔龙光. Baylis-Hillman反应机理研究进展[J]. 有机化学, 2008, 28(2): 175-180.

[7]査正根, 兰泉, 郑媛, 等．绿色创新型有机化学实验教学模式构建与实践[J]. 实验室研究与探索, 2014, 33(3): 136-141.

[8]赵三虎, 赵明根, 张海容, 等. 非传统介质中的Baylis-Hillman反应[J]. 有机化学, 2007, 27(3): 322-328.

Nucleophilic Addition oftert-butyl Acrylate and 4-nitrobenzaldehyde*

ZHANGDong-hua,HUANGYan-gen,CHENGRuo-nan

(Fundamental Experimental Chemistry Center, College of Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620, China)

An experiment for undergraduate students based on the Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction was recommended. The addition reaction of 4-nitrobenzaldehyde andtert-butyl acrylate was conducted by using 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane as a catalyst in a mixed solvent of methanol and water. The experiment involving basic operations of organic synthesis and structural characterization is helpful for students to understand the basic concepts related to the catalytic mechanism, reaction selectivity and yield. By conducting this experiment, the comprehensive abilities of students can be enhanced, including literature review, experimental design, compound characterization, etc.

the Morita- Baylis-Hillman reaction; catalysis; addition; comprehensive experiment

上海市教委科研创新项目(13ZZ047)和东华大学教学改革经费资助项目。

黄焰根，男，副教授，从事有机化学教学与研究。

O621.25+9.4

A

1001-9677(2016)010-0194-03