干燥综合征相关性间质性肺疾病41例临床特点及预后分析

郑　健，竺　红



·临床医学·

干燥综合征相关性间质性肺疾病41例临床特点及预后分析

郑健1，竺红2

目的：探讨原发性干燥综合征(pSS)合并肺间质病变(ILD)患者的临床特征、危险因素和治疗转归。方法：回顾性分析247例pSS患者的发病时间、临床表现、实验室检查指标和肺功能、肺部高分辨率CT(HRCT)检查结果，对其中ILD患者和非ILD患者进行对照分析，危险因素分析采用logistic回归分析，并比较治疗前后HRCT变化。结果：247例pSS患者中发生ILD 41例(16.6%)。其中6例(14.6%)发生于pSS诊断之前，27例(65.9%)发生于pSS诊断10年之内，8例(19.5%)发生于pSS诊断10年之后。ILD与非ILD患者年龄、性别和红细胞沉降率、C反应蛋白、IgG、IgA、IgM表达水平及抗U1 RNP抗体阳性率差异均有统计学意义(P<0.01)，而抗SSA、SSB抗体阳性率和补体C4水平差异均无统计学意义(P>0.05)。ILD组肺功能检查主要表现为弥散功能减低和限制性通气功能障碍，常见HRCT检查异常类型为肺纹理紊乱(25例，60.9%)、磨玻璃样改变(13例，31.7%)、网格状阴影(6例，14.6%)等。logistic回归分析示高龄(年龄≥60岁)为pSS-ILD的独立危险因素(P<0.01)。经治疗后，41例pSS-ILD患者中34例临床症状缓解，5例无改善，1例病情进展，1例合并肺部感染呼吸衰竭死亡。结论：高龄(≥60岁)是pSS-ILD发生的高危因素，肺功能检查和肺HRCT有助于早期发现PSS-ILD，改善预后。

干燥综合征；肺间质病变；临床特征；预后

原发性干燥综合征(primary Sjogren′s syndrome，pSS) 是一种以口干、眼干为特征，主要累及外分泌腺的慢性系统性自身免疫性疾病，可累及肺、肾和神经系统等,病理上以淋巴细胞浸润为特征[1]。肺脏因富含丰富的血管及结缔组织，是pSS较易侵犯的器官。本文回顾性分析41例pSS相关性肺间质病变(ILD)的临床表现和免疫学、影像学特点，分析产生肺部病变的独立危险因素，为pSS-ILD早期诊断和改善预后提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料2010年3月至2015年3月在宁夏医科大学总医院住院治疗的pSS患者247例，均符合2002年干燥综合征国际分类诊断标准[2]。其中合并ILD 41例，ILD诊断参照美国胸科协会/欧洲呼吸协会的特发性肺间质纤维化诊断标准[3]，肺部高分辨率CT(HRCT)显示肺部磨玻璃影、网状影、条索影、蜂窝样影，可合并不同程度的含气腔隙实变伴有相应肺功能改变或临床表现[4]。排除标准：(1)感染导致的肺部病变，由慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、支气管哮喘、肺结核等导致的肺部病变；(2)由职业、环境、药物因素造成的肺部病变；(3)吸烟史；(4)其他结缔组织病。

1.2方法(1)记录pSS患者的症状和体征；(2)血清学检查：抗核抗体(ANA)、补体C3、补体C4、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)和抗U1 RNP抗体；(3)肺功能检查：一氧化碳弥散量(DLco)、肺总量(TLC)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼气量(FEV1)和FEV1/FVC；(4)影像学检查：肺部正位X线片、肺HRCT检查。

1.3治疗41例pSS-ILD患者均予醋酸泼尼松(浙江仙琚制药，H33021207)口服50～60 mg/d，硫酸羟氯喹(上海中西制药，H19990263)口服0.4 g/d。治疗6个月。

1.4统计学方法采用t(或t′)检验、秩和检验、χ2检验和多因素logistic回归分析。

2　结果

2.1一般情况247例pSS患者中，合并ILD(ILD组)41例(16.6%)。其中48.8%(20/41)的发病年龄为50～69岁；6例(14.6%)ILD先于pSS发生，27例(65.9%)发生于pSS诊断10年之内(1年内29%，>1～5年24.1%，>5～10年12.8%)，8例(19.5%)发生于pSS诊断10年以后。与未合并ILD的pSS患者(N-ILD组)比较，ILD组男性多见，发病年龄更大(P<0.05)，而2组家族史方面差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2临床表现41例中，22例在检出ILD时无呼吸系统症状，临床表现为发热12例(29.3%)；19例伴随呼吸系统症状，临床表现为干咳9例(22.0%)，咳嗽、咳痰4例(9.8%)，肺底Velcro啰音14例(34.3%)，肺动脉高压7例(17.1%)，反复肺部感染13例(31.7%)，呼吸衰竭8例(19.5%)。

2.3ILD组与N-ILD组实验室检查指标比较2组患者ESR、CRP、IgG、IgA、IgM和补体C3水平及抗U1 RNP抗体的阳性率差异均有统计学意义(P<0.01)，而2组C4水平和RF、ANA、抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2、3)。

表2　ILD组与N-ILD组实验室检查指标比较

*示t′值

表3ILD组与N-ILD组自身抗体检查结果比较[n;百分率(%)]

2.3患者肺功能检测41例pSS-ILD患者均行肺功能检查。其中，小气道功能障碍36例(87.8%)，限制性通气功能障碍23例(56.1%)，弥散功能障碍31例(75.6%)，混合性通气功能障碍5例(12.2%)。ILD组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、TLC和DLco均明显低于N-ILD组(P<0.01)(见表4)。

表4　ILD组与N-ILD组患者肺功能检测结果比较

*示t值

2.4pSS-ILD患者影像学检查肺部正位X线片发现肺间质改变23例(56.1%)，其中磨玻璃影最常见，占41.4%。肺HRCT示肺部异常表现者34例(82.9%)，其中肺纹理紊乱25例(61.0%)，磨玻璃样改变13例(31.7%)，网格状阴影6例(14.6%)，蜂窝状阴影7例(17.1%)，混合性改变(2种或2种以上病变)11例(26.8%)。

2.5logistic回归分析以pSS合并肺间质病变作为因变量分析，有统计学意义的变量有年龄和补体C4水平，将这2项因素纳入logistic回归，通过逐步回归法筛选变量(进入变量的标准为0.1，剔除变量的标准为0.2)，C4未被引入回归模型，年龄≥60岁(OR=4.32)被引入回归模型，为pSS-ILD患者的独立危险因素(B=1.64，SE=0.32，P<0.01)。

2.6治疗转归34例(82.9%)临床症状和/或肺功能有不同程度的好转，5例(12.2%)无改善，1例(2.4%)病情进展，1例(2.4%)合并肺部感染，呼吸衰竭死亡。34例临床好转者均为肺HRCT为单纯磨玻璃样改变或者不规则条索影者。网格样改变的6例患者中5例复查肺HRCT未缓解。

3　讨论

pSS是一种缓慢进展的炎症自身免疫性疾病，病情的转归与病变累及的部位及病情的严重程度相关，包括口干、眼干和外分泌腺肿大，腺体外表现主要为神经病变、肺部病变、间质性肾炎、皮肤血管炎和淋巴组织增生[5]。pSS易导致ILD，其主要的病理改变是影响肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的功能和气体交换，可引起低氧血症和呼吸功能衰竭[6]。有些pSS-ILD患者虽无临床症状，但影像学已可见改变，治疗不及时可产生严重后果[7]，更好地认识pSS-ILD有助于早发现、早治疗。

本研究结果显示，ILD组ESR和CRP水平均高于N-ILD组(P<0.01)，ILD组IgG和IgM水平亦均高于N-ILD组(P<0.01)，而N-ILD组IgA和补体C3均高于ILD组(P<0.01)，与吴红梅[8]报道结果相符，考虑为炎症反应导致肺间质纤维化。于织波等[9]报道，高免疫球蛋白血症是pSS患者体液免疫异常的一个特征表现，而高免疫球蛋白血症与肺间质纤维化有关，推测免疫球蛋白可能通过激活补体，从而释放中性粒细胞趋化因子，使其产生胶原酶及氧化自由基，pSS患者肺泡壁发生损伤，Ⅱ型肺泡上皮细胞会为了进行修复而增生，分泌成纤维细胞迁移因子，推进ILD，纤维化过程会破坏肺泡结构，最终导致肺损伤。pSS患者血清学检查，可检测到多种自身抗体，本研究中，ANA阳性率为74.9%，抗SSA抗体63.6%，抗SSB抗体74.1%，但ILD组与N-ILD组ANA、抗SSA/SSB阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)，与安媛等[10]报道一致。

高辉等[11]报道pSS合并肺部受累患者，HRCT影像学显示肺脏受累广泛且类型多样，以下叶受累比例高且受损面积大。肺部HRCT诊断的特异性高达90%[12]。RAGHU等[13]认为外科肺活检是诊断ILD的金标准。纤维支气管镜检查也可以早期发现肺间质病变，但其检查费用、危险度高。目前，肺HRCT可以全面、准确地了解病变范围，并能评估预后情况，因此诊断明确的pSS-ILD患者，同时考虑到pSS合并肺部病变的患者多为老年人，大都难以接受纤维支气管镜检查及肺活检，因此目前认为HRCT是pSS-ILD患者的重要检查方法。本研究中，pSS-ILD患者行肺功能检查，主要表现肺顺应性减低、限制性通气功能障碍、肺间质纤维化，导致弥散功能障碍。有文献[14]报道，肺功能检查异常者，可无临床症状和X线片异常改变。王丽[15]曾报道肺部HRCT的敏感性要远远大于X线片，因此对于pSS患者应早期行肺HRCT检查，pSS-ILD患者肺HRCT表现为磨玻璃样改变，与吴连君等[16]报道基本相似。

应用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗pSS-ILD，可显著改善肺功能和肺HRCT病情进展，稳定病情[17-18]，已广泛应用，尤其在早期及非纤维化结缔组织病的ILD治疗方面，效果显著[19-20]。本研究中，41例pSS-ILD患者经激素、羟氯喹治疗后，82.9%的患者肺HRCT病情好转，12.2%的患者肺HRCT病变未见改善，4.9%的患者肺HRCT病情进展。网格样改变的6例患者中，经治疗后5例复查肺HRCT未缓解，考虑与患者肺部病变严重，全身炎症反应重有关。本研究结果显示，ILD组患者较N-ILD组年龄更大、男性比例更高，应用logistic回归分析进一步分析显示，高龄(≥60岁)是发生ILD的危险因素(P<0.01)。

综上，pSS-ILD有一定发病率，早期常无明显临床表现，高龄是pSS合并肺部病变患者的高危因素。临床工作中，在肺X线片异常时，应通过肺功能检查及肺HRCT对进行全面细致的评估，早期发现肺部病变、及时用药减轻炎症反应，可有效改善预后。

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(本文编辑卢玉清)

2015-06-02

宁夏医科大学重点孵育项目(XZ2013)

单位] 1.宁夏医科大学 临床医学院，宁夏 银川 750004；2.宁夏医科大学总医院 风湿科，宁夏 银川 750004

[作者简介] 郑健(1989-)，男，硕士.

竺红，硕士研究生导师，副教授，主任医师.E-mail：nxzhuh@126.com

1000-2200(2016)07-0938-04

R 442.8；R 563

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.07.035