血清同型半胱氨酸水平与急性脑梗死相关性分析

庞国庆



·临床医学·

血清同型半胱氨酸水平与急性脑梗死相关性分析

庞国庆

目的：探讨血清同型半胱氨酸(Hcy)水平与急性脑梗死的关系及其与血清叶酸、维生素B12的相关性。方法：选择120例经头颅CT或MRI证实为急性脑梗死的患者(急性脑梗死组)和98名同期门诊健康体检者(对照组)，2组均采用荧光偏振免疫法测定血清Hcy水平，采用电化学发光免疫法测定血清叶酸及维生素B12水平。结果：急性脑梗死组血清Hcy水平明显高于对照组(P<0.01)，其血清维生素B12及叶酸水平均明显低于对照组(P<0.01)。急性脑梗死组血清Hcy与叶酸、维生素B12水平均呈负相关关系(P<0.05)。结论：高Hcy血症是急性脑梗死的独立危险因素，给予补充叶酸和维生素B12可降低血清Hcy，从而降低脑梗死的发生率。

脑梗死;同型半胱氨酸;叶酸;维生素B12

根据中国第3次全国死因调查主要情况报告的研究结果，脑血管病已位居我国死亡首位原因，且我国脑卒中仍以每年8.7%的速度增长[1]。除对急性脑梗死常见危险因素,如:高血压、高血脂、糖尿病、心脏病等研究外,近年来,对高Hcy血症其作为脑血管发病的独立危险因素的研究逐渐引起人们的重视[2]。大量研究[3-7]证实，血浆Hcy水平与心脑血管疾病，尤其是脑梗死的发生风险密切相关，这一关联性已经在包括青年脑卒中在内的脑卒中患者中呈现。本研究通过测定急性脑梗死患者及普通人群血清Hcy水平、血清叶酸及维生素B12水平，分析血清Hcy(homocysteins,Hcy)水平与急性脑梗死的关系及其与叶酸及维生素B12的相关性。

1　资料与方法

1.1一般资料(1)急性脑梗死组：选择我院2012年3月至2015年3月住院的急性脑梗死患者共120例，男72例，女48例；年龄45～90岁，病程<7 d。均符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，并经头颅CT或MRI扫描证实有急性脑梗死的责任病灶。(2)对照组：选择同期门诊健康体检者98名，男52名，女46名；年龄46～82岁。2组均排除既往脑卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、糖尿病、甲状腺疾病、消化系统疾病、肝肾功能不全、巨幼红细胞性贫血等病史。

1.2标本采集抽取受检对象清晨空腹时静脉血液6 mL,立即送检，采用荧光偏振免疫法测定血清Hcy,采用电化学发光免疫测定血清叶酸及维生素B12浓度。采用美国雅培公司abbott Axsymsytem全自动分析仪，质控采用雅培公司提供的Hcy 标准样品为对照，对其做稳定性检验。操作过程严格按照试验盒说明书进行。血清Hcy正常参考值(5～15 μmol/L)。

1.3统计学方法采用t′检验和等级相关分析。

2　结果

2.12组血清Hcy、叶酸和维生素B12水平比较急性脑梗死组患者血清Hcy水平，明显高于对照组(P<0.01)；而血浆叶酸及维生素B12水平均明显低于对照组(P<0.01)(见表1)。

表1　2组血浆Hcy及叶酸、维生素 B12水平比较

2.2血清Hcy与叶酸和维生素B12的关系急性脑梗死组血浆Hcy与叶酸和维生素B12的关系均呈负相关关系(rs=-0.153,P<0.05)；对照组血清Hcy及叶酸、维生素B12水平均无相关关系(rs=-0.242，P>0.05)。

3　讨论

3.1Hcy代谢Hcy即2-氨酸-4巯基丁酸，是一个含巯基、非蛋白源的氨基酸，是甲硫氨酸的代谢产物。1932年du Vigneaud在研究胰岛素硫化过程中合成Hcy，其结构为:HSCH2CH2CHC(NH2)CO2H。动物组织中含有的Hcy，多以其复合物形式存在。在血浆中存在氧化型和还原型Hcy 2种形式，氧化型Hcy即二硫Hcy(亦称为同型胱氨酸)、同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物(占10%～20%)和白蛋白-同型半胱氨酸二硫化物(占>70%)。氧化型Hcy占绝对多数(99%)，还原型即单体Hcy仅占1%[8]。

Hcy在叶酸和活化的甲基循环间起着决定性作用。它有三种代谢途径：(1)再甲基化成甲硫氨酸；(2)进入半胱氨酸生物合成通路；(3)被释放到细胞外基质中。第三种代谢途径是导致细胞外液如血浆和尿液中总Hcy浓度升高的直接原因。当上述代谢途径受阻时，Hcy在细胞内蓄积，并可进入血液循环，引起慢性病理损害。参与Hcy 代谢的酶，如亚甲基四氢叶酸还原酶、胱硫醚β合酶、甜菜碱Hcy甲基转移酶、蛋氨酸合酶等缺陷或突变是导致Hcy水平升高的主要原因之一[9]；由于营养因素导致的维生素B6、B12或叶酸等的缺乏,或Hcy代谢障碍如代谢酶的缺乏同样可导致Hcy水平升高[10]；除上述因素外，其它如年龄、种族、生活习惯(如吸烟、饮酒、高蛋氨酸食物等)、药物和某些疾病，因素等也可以不同程度地影响血清Hcy水平。

3.2高Hcy水平致动脉粥样硬化诱发脑卒中的可能机制自1969年McCully首次提出Hcy与冠状动脉疾病的关系以来，Hcy水平升高与心脑血管疾病的关联性一直是医学界研究的热点之一，目前已被普遍认为是动脉粥样硬化等血管性疾病新的独立危险因素[8]。

Hcy 可能通过多种机制参与动脉粥样硬化的形成，主要包括以下几个方面[3，9-13]：

3.2.1引发血管内皮功能不良1974年发表的一项研究通过静脉注射Hcy导致狒狒血管血管内皮损伤，后期的体外实验研究进一步证实了Hcy对血管内皮细胞具有毒性作用。细胞实验发现，Hcy对培养的内皮细胞所产生的毒性作用可被过氧化氢酶所抑制，而在高Hcy大鼠体内发现，血小板聚集性和组织因子活性增强的同时，血液中脂质过氧化的产物水平也升高，提示氧化机制可能是致病的关键[11]。

3.2.2诱导动脉血管平滑肌细胞增殖体外实验表明，Hcy可使大鼠大动脉平滑肌细胞内周期素(cyclin)mRNA表达上调，诱导平滑肌细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖。同时，Hcy能抑制人脐静脉血管内皮细胞的合成，提示 Hcy可能从两个方面(促血管平滑肌细胞增殖、抑血管内皮细胞合成)诱导动脉粥样硬化。

3.2.3破坏体内凝血和纤溶系统平衡Hcy通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白C的激活，从而影响凝血酶的灭活，抑制抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的抗凝活性可增强ADP对血小板的诱导聚集作用、干扰内皮的纤溶活性，使机体处于血栓前状态。

3.2.4影响脂质代谢Hcy 能加强低密度脂蛋白的自身氧化进而影响NO的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能的进一步受损。Hcy 还能增强载脂蛋白A与纤维蛋白的亲和力，抑制纤溶酶原与纤维蛋白之间的结合[11]。

3.2.5其它机制Hcy 可通过改变谷胱甘肽的浓度影响有关的细胞功能，如抑制核转录因子NF-κB的激活，影响内皮细胞的凋亡过程及黏附分子和细胞因子的表达，其它作用可能包括参与氧化应激过程、促进炎症反应和免疫反应、影响体内的转甲基化反应以及抑制某些抗凝因子的合成等。

3.3补充叶酸和维生素B12可有效降低Hcy水平补充叶酸和维生素B12是目前认为降低Hcy最安全有效的途径[14]。美国和加拿大从上世纪90年代末开始采取食品中强制添加叶酸的公共卫生措施，回顾研究[15]发现，这一举措在显著改善人群对叶酸摄入水平的同时，使公众血清Hcy显著降低，更为有意义的是，同期脑卒中致死率也有了大幅度的下降[15]。2007年我国学者发表在《Lancet》上的Meta分析，针对8项补充叶酸预防脑卒中的随机对照试验进行了荟萃[16]。在这项涉及16 000多例受试者的分析中，研究者发现补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%(RR=0.82，95%CI：0.68～1.00)；没有脑卒中病史的脑卒中风险下降25%(RR=0.75，95%CI：0.62～0.90)；血清Hcy降低超过20%(RR=0.77，95%CI：0.63～0.94)；服用叶酸超过36个月(RR=0.71，95%CI：0.57～0.87)的研究中叶酸疗效更为显著。上述研究说明作为一级预防措施，补充叶酸降低Hcy能够显著降低脑卒中风险，而且两者间具有因果关系。该研究在世界范围内首先确证了补充叶酸对脑卒中的疗效，并且明确了最大受益人群，为补充叶酸降低Hcy措施在脑卒中预防领域的应用建立了坚实的循证基础。其后，又有数项新的研究和分析对上述的研究结论进行了验证和补充。心脏事件预防评价国际性研究-2脑卒中数据再分析结果[17]表明，补充叶酸可以显著降低脑卒中总体风险(HR：0.75；95%CI：0.59～0.97)及非致死性脑卒中风险(HR：0.72；95%CI：0.54～0.95)。同时，在未强化补充叶酸地区(HR：0.67；95%CI：0.46～0.97)、基线Hcy较高地区(>13.8 μmol/L；HR：0.57；95%CI：0.33～0.97)及无脑卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者获益更大。

本组资料显示：急性脑梗死患者高Hcy血症发生率比对照组明显升高，且叶酸和维生素B12浓度和Hcy均呈负相关关系(P<0.05),提示血清Hcy浓度升高与脑梗死具有相关性，进一步提示了高Hcy血症是急性脑梗死发病的一个独立危险因素，高Hcy在急性脑梗死的发生、发展中起重要的作用。叶酸和维生素B12的缺乏可能直接导致机体Hcy升高,进而促发脑梗死。因此，对于脑梗死患者应定期检测血浆Hcy浓度，及时补充叶酸和维生素B12可有效降低脑卒中的风险。

综上所述，Hcy升高与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，并且是诱发脑卒中疾病的关键因素之一。高Hcy水平与脑血管疾病尤其是脑卒中发病的协同作用,补充叶酸和维生素B12降低Hcy可以显著降低脑卒中发生这一论断也得到了越来越多随机对照试验的确证。更为有意义的是，Hcy升高是脑卒中可干预的危险因素。对有脑梗死高危因素的人群进行血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平检测，早期采取干预措施，做到早诊断、早治疗，降低急性脑卒中的发生率有着重要意义，对改善我国患者家庭和社会负担具有重要的现实与长远价值。

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(本文编辑刘畅)

Correlation analysis of plasma homocysteine level with acute cerebral infarction

PANG Guo-qing

(DepartmentofNeurology,TheFourthPeople′sHospitalofLu′an,Lu′anAnhui,237006,China)

Objective:To explore the relationship between the plasma homocysteine(Hcy) level and acute cerebral infarction,and its correlation with plasma folic acid and vitamin B12.Methods:One hundred and twenty patients with acute cerebral infarction diagnosed by head CT or MRI and 98 healthy people were divided into the acute cerebral infarction group and control group,respectively.The levels of plasma homocysteine,and plasma folic acid and vitamin B12in two groups were measured by fluorescence polarization immunoassay(FPLA) and electrochemical luminescence immunoassay(ECLI),respectively.Results:The levels of plasma homocysteine,plasma folic acid and vitamin B12in acute cerebral infarction group were significantly higher than those in control group(P<0.01).The folic acid and vitamin B12levels of acute cerebral infarction group were significantly lower than those in confrol group(P<0.01).The level of plasma homocysteine was negative correlation with the levels of plasma folic acid and vitamin B12in acute cerebral infarction group(P<0.05).Conclusions:The hyperhomocysteinemia is an independent risk factor of acute cerebral infarction.Supplementing the folic acid and vitamin B12can reduce the serum homocysteine,which can reduce the incidence of cerebral infarction.

acute cerebral infarction;homocysteine;folic acid;vitamin B12

2015-12-30

单位] 安徽省六安市第四人民医院 神经内科，237006

[作者简介] 庞国庆(1968-)，男，副主任医师.

1000-2200(2016)07-0900-04

R 743.33

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.07.020