非肌层浸润性膀胱癌行膀胱根治性切除

郝　瀚，苏晓鸿，郑　卫，葛　鹏，何　群，沈　棋，杨新宇，张　争，李学松，林　健，周利群

(北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿、男性生殖系肿瘤研究中心， 北京　100034)



·论著·

非肌层浸润性膀胱癌行膀胱根治性切除

郝瀚*，苏晓鸿*，郑卫，葛鹏，何群，沈棋，杨新宇，张争，李学松，林健，周利群△

(北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿、男性生殖系肿瘤研究中心， 北京100034)

目的：分析非肌层浸润性膀胱癌行膀胱根治性切除的治疗效果，并总结此类患者的生存情况及其影响因素。方法：回顾2006年1月至2012年12月在北京大学第一医院行膀胱根治性切除的非肌层浸润性膀胱癌患者的病例资料，共164例，分析其术后总生存和疾病特异性生存、淋巴结转移情况、术后复发情况，以及影响其术后生存状况的相关因素。结果：所有入组的患者中159例为T1期，5例为单纯原位癌(CIS)，6例患者存在淋巴结转移(3.7%)，中位随访时间46.5个月(7～99个月)， 有14例患者在随访过程中失访。有16例(9.8%)患者发生疾病复发，最常见的复发部位为肝转移，其次为骨转移和肺转移。本组患者的5年总生存率为85%，疾病特异性生存率为91%。行盆腔淋巴结清扫的患者在总生存(P=0.012)和疾病特异性生存(P=0.011)上均显著优于未清扫者，术后发生肿瘤复发者，总体预后较差，其总生存时间和疾病特异性生存时间均显著低于无复发者(P均<0.001),是否行盆腔淋巴结清扫是术后发生肿瘤复发的独立危险因素(P=0.050，OR=2.695，95%CI 0.999～7.271)。多因素COX回归分析显示，患者年龄(P=0.008，OR=1.071，95%CI 1.018～1.126)和是否进行淋巴结清扫(P=0.011，OR=3.385，95%CI 1.329～8.621)与疾病特异性生存相关。结论：对非肌层浸润性膀胱癌患者行早期膀胱根治性切除有较大的治疗意义，对于这类患者行盆腔淋巴结清扫有可能带来生存上的获益。

膀胱肿瘤；膀胱切除术；淋巴结清扫术；治疗结果

膀胱癌是目前我国泌尿系统发病率最高的恶性肿瘤之一,对于局限在膀胱黏膜内的肿瘤病变(Ta期，T1期，CIS原位癌)， 诊断为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscleinvasivebladdercancer,NMIBC)， 绝大多数膀胱癌患者在首次就诊时均为NMIBC。根据目前国内外的权威指南，对于中、低危的非肌层浸润性膀胱肿瘤，标准治疗手段为经尿道膀胱肿瘤电切术，术后辅以膀胱灌注化疗或膀胱卡介苗灌注治疗，而对于高危的非肌层浸润性膀胱肿瘤患者，或肿瘤数量较多、肿瘤巨大无法彻底电切者，以及电切后反复复发者，尤其是卡介苗灌注治疗失败者，推荐尽早行膀胱根治切除术[1]，目前有证据表明早期行膀胱根治性切除有望获得更好的生存[2-3]，但在国内，对于NMIBC患者，行早期膀胱根治性切除是否能够带来获益，目前尚缺乏较大样本的报道。本研究回顾性分析北京大学第一医院2006年1月至2012年12月行膀胱根治性切除的NMIBC患者的病例资料，并对此类患者的生存情况及影响因素做一总结。

1　资料与方法

1.1临床资料

回顾性病案检索2006年1月至2012年12月在北京大学第一医院行膀胱根治性切除的患者，共524例，并对病例进行筛选，筛选标准如下：(1)术后病理诊断肿瘤分期为Ta期，T1期或仅有膀胱原位癌(CIS)；(2)术后病理类型为膀胱尿路上皮癌；(3)术前患者未接受过新辅助化疗或外放射治疗。

共有164例患者入选本研究,入组患者在行膀胱全切时行盆腔标准淋巴结清扫或盆腔扩大淋巴结清扫，对于盆腔标准淋巴结清扫定义如下：外侧清扫至生殖股神经，内侧清扫至闭孔神经周围，上侧清扫至髂血管分叉部位，下侧清扫至旋髂静脉。扩大淋巴结清扫定义如下：在标准淋巴结清扫的基础上，还包括双侧髂总血管淋巴结和骶前淋巴结，部分患者清扫至肠系膜下动脉水平。

1.2病理学诊断

所有患者的病理学诊断均在北京大学第一医院泌尿外科病理室进行。对于肿瘤的病理分期，采用2010年美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC)的推荐意见，对于肿瘤的病理分级，采用1973年世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)的推荐意见。

1.3患者随访

对所有的患者常规进行门诊随访，在术后前两年，每3个月随访1次，进行胸片，腹部B超，血、尿常规，肝、肾功能检测，每6个月进行一次泌尿系增强CT检查，随访两年之后如果疾病无复发，改为每6个月进行一次随访。

疾病复发包含盆腔局部复发、上尿路肿瘤复发、尿道肿瘤复发、远处脏器转移和远处淋巴结转移。

1.4统计学分析

采用SPSS17.0进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，计数资料用例数、百分数表示，所有检验均采用双侧检验。在判断疾病复发的危险因素时，使用单因素COX回归分析，P<0.1认为差异有统计学意义。患者的总生存、疾病特异性生存均采用Kaplan-Meier法分析统计，两组患者的生存比较采用Logrank法进行，P<0.05认为差异有统计学意义。在计算生存影响因素时，采用COX回归分析进行，以年龄、性别、肿瘤分级、是否行淋巴结清扫、是否存在阳性淋巴结、尿流改道方式、手术方式作为自变量，行单因素COX回归分析，筛选出有意义(P<0.1)的变量，年龄以连续变量进入模型，在此基础上选择有意义的变量进行多因素COX回归分析。

2　结果

所有入组的患者159例为T1期，5例为单纯原位癌(CIS)，没有Ta期患者。发生围术期并发症者共19例(11.6%)，其中伤口并发症7例、肠梗阻6例、吻合口漏尿2例、淋巴漏2例、心肌梗死1例、脑梗死1例，所有入组患者的临床及病理学资料详见表1。中位随访时间46.5个月(7～99个月)，有14例患者在随访过程中失访。在所有患者中，有136例行标准淋巴结清扫，5例行扩大淋巴结清扫，23例未进行淋巴结清扫。有6例患者存在淋巴结转移，均为T1期肿瘤。单纯CIS者未发现淋巴结转移，发生淋巴结转移的6例患者(3.7%)，其中4例为N1期，1例为N2期，1例为N3期(表2)。随访过程中，有16例(9.8%)患者发生疾病复发，发生复发时间为全切术后7～79个月，最常见的复发部位为肝转移，其次为骨转移和肺转移(表3)。

表1　患者临床资料(n=164)

表2　发生淋巴结转移患者资料

*Thispatientdiedofbladdercancerrecurrence.LN,lymphnode.

本组患者的5年总生存率为85%，疾病特异性生存率为91%。行盆腔淋巴结清扫的患者，5年总生存率和疾病特异性生存率分别为89%和95%，而未行淋巴结清扫者5年总生存率和疾病特异性生存率仅有66%和73%，两组患者在总生存(P=0.012)和疾病特异性生存(P=0.011)上差异均有统计学意义(图1)。

图1是否行淋巴结清扫在总生存(A)和疾病特异性生存(B)上的差异
Figure 1 Estimated Kaplan-Meier overall survival (A) and disease-specific survival (B) for patients with and without lymph node dissection

随访过程中发现，术后发生肿瘤复发者，总体预后较差，16例发生复发的患者，仅4例存活。生存分析显示，发生术后复发者总生存时间 (P<0.001)和疾病特异性生存时间(P<0.001)均显著低于无复发者(图2)。

用COX法筛选疾病复发的影响因素，首先以患者年龄、性别、是否进行了淋巴结清扫、是否存在阳性淋巴结、肿瘤分级、尿流改道方式、手术方式作为自变量，进行单因素COX回归分析，筛选出有意义的自变量，年龄作为连续变量进入模型，结果表明，是否进行淋巴结清扫是发生肿瘤复发的独立危险因素(P=0.050，OR=2.695，95%CI 0.999～7.271)，其他因素均无显著相关性。

表3　术后复发患者的详细信息

LN,lymphnode.

图2是否发生术后复发在总生存(A)和疾病特异性生存(B)上的差异
Figure 2Estimated Kaplan-Meier overall survival (A) and disease-specific survival (B) for patients with recurrence and patients without recurrence

用COX回归法判断患者生存影响因素，首先以患者年龄、性别、是否进行了淋巴结清扫、是否存在阳性淋巴结、肿瘤分级、尿流改道方式、手术方式作为自变量，对患者术后疾病特异性生存时间进行单因素COX回归分析，筛选出有意义的自变量，年龄作为连续变量进入模型。结果表明，患者年龄(P=0.009，OR=1.068，95%CI 1.016～1.122)、是否行淋巴结清扫(P=0.017，OR=3.114，95%CI 1.224～7.920)与术后疾病特异性生存时间存在相关性，而性别、是否存在阳性淋巴结、肿瘤分级、尿流改道方式、手术方式均未发现有统计学意义的相关性(表4)。再以年龄、是否进行了淋巴结清扫对患者疾病特异性生存时间进行多因素COX回归分析，以后退法筛选变量，发现患者年龄(P=0.008，OR=1.071，95% CI 1.018～1.126)和是否进行淋巴结清扫(P=0.011，OR=3.385，95% CI1.329～8.621)仍与疾病特异性生存相关。

3　讨论

对于非肌层浸润性膀胱癌，如何选择最佳的治疗策略一直是泌尿外科医师们争论的话题，尤其是对于未曾接受过卡介苗治疗的患者，对于这类患者行早期膀胱根治性切除，可以获得最准确的病理分期，同时也能够给患者带来生存上的获益[1]，但是，对于这类患者是否真的有必要“早期”行膀胱根治性切除术，是否存在“过度”治疗，是否需要等待患者进展至肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasivebladdercancer,MIBC)再进行膀胱全切，一直是大家关注的问题。膀胱根治性切除术存在较高的手术风险，同时，患者在切除膀胱之后，生活质量会受到较大程度的影响，而且也会对患者的心理造成一定的负担，因此，在为这类患者做治疗决策时，一定要权衡利弊。

表4　单因素COX回归分析

*Statisticallysignificant.OR,oddsratio; CI,confidenceinterval;Ref,reference.

有文献报道[3]，假如患者从NMIBC进展至MIBC后再进行膀胱全切，预后比早期切除者要差，这也是为什么目前有很多学者支持对NMIBC的患者行“早期”膀胱全切。本研究回顾性分析了NMIBC行膀胱全切的生存状况，发现其生存状况较好，超过90%的患者总生存时间超过5年，这一结论与以往发表的文献结论一致[4]。但本研究亦发现，虽然本组入选患者均为NMIBC，但仍有3.7%的患者在切除膀胱时已经发生了淋巴结转移，9.8%的患者术后发生了肿瘤复发，可见，对于这一部分患者，膀胱切除的时机并算不上“早期”，因此，即便对于非肌层浸润性膀胱癌的患者，早期膀胱切除仍然有很大意义，治疗时机延误可能会导致疾病的进展，影响患者的长期生存。

有研究表明肿瘤的组织学分级与预后存在较强的相关性[5-7]，但本组NMIBC患者中并未观察到肿瘤分级与总生存或疾病特异性生存的相关性，这一结果的可能原因为进入本研究的大多数患者是G3级肿瘤，G1级肿瘤患者仅1例，在进行统计学处理时会造成各组间的严重不均衡，从而影响最终结果。

本研究发现，是否行盆腔淋巴结清扫对患者的生存存在着显著性影响。在以往的研究中，对于NMIBC的患者，有6%～15%在行膀胱根治切除时已经发生了淋巴结转移[8-9]，可是Bruins等[10]的研究显示，NMIBC发生淋巴结转移的概率仅为1.1%。对于膀胱根治性切除，行盆腔淋巴结清扫是手术的标准程序,但是否所有患者均有必要行扩大的淋巴结清扫，目前尚没有一致的结论，尤其是对于NMIBC是否有必要行扩大清扫，近年来引起争议。根据Bruins等[10]的研究，对于NMIBC的患者，发生N3期淋巴结转移的概率极低，但在本组患者中，有1例T1期的膀胱癌患者发生了双侧髂总淋巴结转移，关于这一问题尚待进一步探讨，而且，对于NMIBC行扩大淋巴结清扫的患者，应当进行长期随访，以判断是否能够给患者带来最终获益。

本研究存在一定的不足：首先，这是一个回顾性的研究，势必带来一定的选择偏倚；其次，有一个重要的影响因素，即末次电切至膀胱全切的间隔时间对患者的生存是否会造成影响，因病例资料原因，并未纳入到本研究，但这一问题具有很大的临床意义，对于指导临床膀胱全切时机有着极大的指导价值，有待于今后进一步探索。

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(2016-03-17收稿)

(本文编辑：王蕾)

Radicalcystectomyinpatientswithpathologicalnon-muscleinvasivebladdercancer

HAOHan*,SUXiao-hong*,ZHENGWei,GEPeng,HEQun,SHENQi,YANGXin-yu,ZHANGZheng,LIXue-song,LINJian,ZHOULi-qun△

(DepartmentofUrology,PekingUniversityFirstHospital；InstituteofUrology,PekingUniversity;NationalUrologicalCancerCenter,Beijing100034,China)

Objective：CarcinomaofbladderisthemostcommonmalignancyintheurinarysysteminChina.Mostpatientswiththisdiseasehadnon-muscleinvasivebladdercancer(NMIBC)atthetimeofdiagnosis.RadicalcystectomywasindicatedforpatientswithhighriskorrefractoryNMIBC.Weaimedtoinvestigatetheoverallsurvivalanddisease-specificsurvivalandrelatedinfluencefactorsinpatientsundergoingradicalcystectomyforpathologicalnon-muscleinvasivebladdercancer.Methods:FromJan. 2006toDec. 2012,atotalof164patientswithpathologicalnon-muscleinvasivebladdercancerunderwentradicalcystectomyinPekingUniversityFirstHospital.Clinicaldatawereretrospectivelycollected.Incidenceoflymphnodemetastasisanddiseaserecurrencewerecalculated.Theriskfactorsofdiseaserecurrencewereanalyzed.Kaplan-Meierplotswereusedtoestimatetheoverallsurvivalandcancer-specificsurvival.MultivariateCoxregressionanalysiswasusedtoevaluatetheprognosticfactorsforsurvival.Results:Ofallthepatientsincluded, 159hadT1disease,and5hadCISonly.Themedianfollow-updurationwas46.5months(range: 7-99months).Fourteenpatientswerelostduringthefollow-up.Lymphnodemetastasiswasnotedin6patients(3.7%), 4patientshadN1disease,onepatienthadN2di-sease,andonepatienthadN3disease.Diseaserecurrenceoccurredin16patients(9.8%).Themostcommonrecurrencesitesweretheliver,bones,andlungs.The5-yearoverallsurvivalanddisease-specificsurvivalforallthepatientswere85%and91%,respectively.Thepatientswhounderwentpelviclymphnodedissectionshowedabetterprognosisintermsofdisease-specificsurvivalthanthosewithout(P=0.012).Patientswithrecurrenceharboredasignificantpoorersurvival(P<0.001).AccordingtounivariateCoxregressionanalysis,whetherlymphnodedissectionwasperformedwasanindependentriskfactorofdiseaserecurrence(P=0.050, OR=2.695, 95%CI 0.999-7.271).InCOXregressionmo-del,age(P=0.008, OR=1.071, 95%CI 1.018-1.126)andwhetherlymphnodedissectionwasperformed(P=0.011, OR=3.385, 95%CI 1.329-8.621)wererelatedtodisease-specificsurvival.Conclusion:Patientswithpathologicalnon-muscleinvasivebladdercancerunderwentearlyradicalcystectomyhaveafavorableprognosis,andbilateralpelviclymphnodedissectionisessentialforthisprocedureasitgainsasurvivalbenefitforthepatients.

Urinarybladderneoplasms;Cystectomy;Lymphnodeexcision;Treatmentoutcome

*Theseauthorscontributedequallytothiswork

R737.1

A

1671-167X(2016)04-0627-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.04.012

△Correspendingauthor’se-mail,zhoulqmail@sina.com

网络出版时间：2016-7-413：11：21网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160704.1311.006.html