Caroli病Ⅰ、Ⅱ型的临床特征—78例分析

吴　欣吴孟晋罗生强杜霄壤冯兴中*

首都医科大学附属北京世纪坛医院中医科1(100038)　解放军第302医院中西医结合肝病中心2



Caroli病Ⅰ、Ⅱ型的临床特征—78例分析

吴欣1吴孟晋1罗生强2杜霄壤1冯兴中1*

首都医科大学附属北京世纪坛医院中医科1(100038)解放军第302医院中西医结合肝病中心2

背景：Caroli病是一种以肝内大胆管节段性囊状扩张为特征的罕见先天性遗传性肝病。典型的Caroli病(Caroli病Ⅰ型)仅涉及胆管畸形，Caroli综合征(Caroli病Ⅱ型)指Caroli病合并先天性肝纤维化和门静脉高压。目的：探讨Caroli病Ⅰ、Ⅱ型的临床特征。方法：纳入2005年9月—2015年11月于首都医科大学附属北京世纪坛医院和解放军第302医院确诊Caroli病的患者78例，分为Ⅰ型组和Ⅱ型组，对两组性别、年龄、临床表现、体征、实验室指标、影像学和组织病理学表现等进行回顾性分析。结果：Ⅰ型组患者21例，中位年龄49.00 (31.00,57.25)岁，食欲减退和细菌性胆管炎的发生率显著高于Ⅱ型组(P<0.05)，无呕血、黑便，血常规正常，ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转移酶(GGT)和亮氨酸氨肽酶(LAP)水平升高；Ⅱ型组患者57例，中位年龄29.00 (14.50,40.00)岁，呕血、黑便、肝脾肿大、腹水和食管静脉曲张发生率显著高于Ⅰ型组(P<0.05)，WBC、HGB、血细胞比容(HCT)和PLT水平均低于正常值下限，肝功能基本正常。两组间年龄、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、国际标准化比率(INR)、纤维蛋白原(FIB)、WBC、中性粒细胞、RBC、HGB、HCT、PLT、ALT、ALP、GGT和LAP水平差异有统计学意义(P<0.05)。Caroli病Ⅰ型病理以肝内胆管节段性囊状扩张伴炎性细胞浸润为主要特征，Caroli病Ⅱ型病理以肝内胆管扩张伴门静脉周围纤维化为主要特征。结论：Caroli病Ⅰ型以肝内胆管节段性囊状扩张为主要特征，主要表现为肝功能异常，Caroli病Ⅱ型以门静脉高压症为主要表现，肝功能基本正常。

Caroli病；临床特征；肝功能试验；门静脉高压；回顾性研究

Correspondence to:FENG Xingzhong,Email:wux1@163.com

Background:Caroli’s disease is a rare congenital liver disease characterized by segmental saccular dilation of intrahepatic bile duct.Classic Caroli’s disease (type Ⅰ) involves the malformation of biliary tract,whereas Caroli’s syndrome (type Ⅱ) refers to the additional presence of associated congenital hepatic fibrosis and portal hypertension.Aims:To investigate the clinical features of type Ⅰ and type Ⅱ Caroli’s disease.Methods:Seventy-eight patients with the diagnosis of Caroli’s disease from Sept.2005 to Nov.2015 at Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University and 302 Military Hospital of China were enrolled,and were assigned into type Ⅰ Caroli’s disease group and type Ⅱ Caroli’s disease group.Clinical data including gender,age,clinical manifestations,physical sign,laboratory test,imaging examination and histopathologic characteristics were retrospectively analyzed.Results:A total of 21 cases were assigned into type Ⅰ Caroli’s disease group and 57 cases were assigned into type Ⅱ Caroli’s disease group.In type Ⅰ group,the median age was 49.00 (31.00,57.25) years old,the incidences of poor appetite and bacterial cholangitis were significantly higher than those in type Ⅱ group (P<0.05),and no case with haematemesis and melena was found; blood routine tests were normal; levels of ALT,AST,alkaline phosphatase (ALP),γ-glutamyl transferase (GGT) and leucine aminopeptidase (LAP) were increased.In type Ⅱ group,the median age was 29.00 (14.50,40.00) years old,and the incidences of haematemesis,melena,hepatosplenomegaly,ascites and esophageal varices were significantly higher than those in type Ⅰ group (P<0.05),and levels of WBC,HGB,hematocrit (HCT) and PLT were below the lower limits of normal,while liver biochemical tests were essentially normal.Significant differences in age,prothrombin time (PT),prothrombin time activity (PTA),international normalized ratio (INR),fibrinogen (FIB),WBC,neutrophil,RBC,HGB,HCT,PLT,ALT,ALP,GGT and LAP were found between the two groups (P<0.05).Type Ⅰ Caroli’s disease was characterized by segmental saccular dilation of intrahepatic bile ducts with inflammatory cells infiltration,and type Ⅱ Caroli’s disease was characterized by dilated intrahepatic bile ducts along with portal fibrosis.Conclusions:Type Ⅰ Caroli’s disease is characterized by segmental saccular dilation of intrahepatic bile ducts with manifestations of abnormal liver function.Type Ⅱ Caroli’s disease is characterized by portal hypertension while liver function is essentially normal.

Caroli病由法国学者Jacques Caroli于1958年首次报道，主要表现为肝内胆管节段性交通性囊状扩张[1]。Caroli病分为2型，Ⅰ型为单纯型Caroli病，仅涉及胆管畸形；Ⅱ型为混合型，胆管畸形伴门静脉周围纤维化(先天性肝纤维化)和门静脉高压，称为Caroli综合征[1]。以往对Caroli病的研究局限于小样本病例研究或个案报道，缺乏对其临床特征的系统研究。本研究通过回顾性分析78例Caroli病患者的临床表现，旨在比较Caroli病Ⅰ型与Ⅱ型的临床特点。

对象与方法

一、研究对象

纳入2005年9月—2015年11月于首都医科大学附属北京世纪坛医院和解放军第302医院经影像学或病理学确诊为Caroli病的患者78例。排除住院时间少于1周、临床资料严重不全者。

二、研究方法

1.分组和诊断标准：将患者按照Caroli病类型分为Ⅰ型组和Ⅱ型组，分型根据Caroli病诊断标准[2]：Caroli病Ⅰ型为影像学或病理学证实肝内胆管节段性交通性囊状扩张，影像学最特征性表现为“中心圆点征”；Caroli病Ⅱ型除存在上述Caroli病Ⅰ型特征外，还至少具有以下三种表现之一：①影像学提示肝硬化；②有门静脉高压症；③病理学提示先天性肝纤维化。

2.临床资料采集：回顾性分析患者的临床资料，包括性别、年龄、临床表现、体征、实验室指标、影像学和组织病理学表现等，比较Caroli病Ⅰ、Ⅱ型的临床特征。

三、统计学分析

应用SPSS 19.0 统计软件，非正态分布的计量资料以M(QR)表示，计数资料以百分率(%)表示，组间比较均采用秩和检验。相关性分析采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、一般情况

78例患者中，男38例，女40例；Ⅰ型组21例，其中男8例，女13例，Ⅱ型组57例，其中男30例，女27例，两组患者性别构成差异无统计学意义(P>0.05)；患者年龄1～68岁，Ⅰ型组中位年龄49.00 (31.00,57.25)岁，Ⅱ型组中位年龄29.00 (14.50,40.00)岁，Ⅰ型组中位年龄显著高于Ⅱ型组(P<0.05)。

二、临床表现和体征

Ⅰ型组患者常见临床表现依次为发热10例(47.6%)、食欲减退8例(38.1%)、腹痛7例(33.3%)、黄疸5例(23.8%)、乏力5例(23.8%)、腹胀3 例(14.3%)等，无呕血、黑便等上消化道出血表现。查体见脾肿大和肝肿大各1例(4.8%)。合并细菌性胆管炎5例(23.8%)(表1)。

Ⅱ型组患者常见临床表现依次为呕血和(或)黑便20例(35.1%)、发热19例(33.3%)、腹胀13例(22.8%)、乏力12例(21.1%)、腹痛12例(21.1%)、食欲减退8例(14.0%)、黄疸5例(8.8%)。查体见脾肿大30例(52.6%)、肝肿大16例(28.1%)。合并细菌性胆管炎3例(5.3%)(表1)。

Ⅰ型组食欲减退、细菌性胆管炎的发生率显著高于Ⅱ型组(P<0.05)，但Ⅱ型组呕血、黑便、肝肿大、脾肿大的发生率显著高于Ⅰ型组(P<0.05)，其余临床表现和体征在两组间差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

三、实验室检查

表1　Caroli病Ⅰ、Ⅱ型临床表现和体征n(%)

1.凝血功能：Ⅰ型组和Ⅱ型组PT、PTA和INR水平均处于正常范围内，Ⅰ型组FIB水平高于正常值上限，Ⅱ型组FIB水平处于正常范围内。两组间PT、PTA、INR和FIB水平差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.血常规：Ⅰ型组WBC、中性粒细胞、RBC、HGB、HCT和PLT水平均处于正常范围内；Ⅱ型组WBC、HGB、HCT和PLT水平均低于正常值下限，中性粒细胞和RBC水平处于正常范围内，两组间WBC、中性粒细胞、RBC、HGB、HCT和PLT水平差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。相关性分析显示，RBC、HGB和HCT水平下降与呕血和(或)黑便的发生率呈正相关(r=0.257,P=0.023; r=0.297,P=0.008; r=0.294,P=0.009)。

3.生化指标：Ⅰ型组ALB、TBIL和TBA水平处于正常范围内，ALT、AST、ALP、GGT和LAP均高于正常值上限；Ⅱ型组ALB、TBIL、ALT、AST、ALP和LAP均处于正常范围内，仅GGT和TBA轻度升高。两组间ALT、ALP、GGT和LAP水平差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。相关性分析显示，PLT与WBC、GGT和LAP水平呈正相关(r=0.292,P=0.010；r=0.372,P=0.001；r=0.383,P=0.001)。

四、影像学检查

Ⅰ型组影像学提示肾囊肿8例 (38.1%)、肝囊肿7例 (33.3%)、胆囊结石2例 (9.5%)、肝内胆管结石4例 (19.0%)、腹水3例 (14.3%)、胸水4例 (19.0%)、门静脉海绵样变1例(4.8%)；4例行胃镜检查的患者均未发现食管静脉曲张。Ⅱ型组影像学提示肾囊肿26例 (45.6%)、肝囊肿20例 (35.1%)、胆囊结石9例 (15.8%)、肝内胆管结石8例 (14.0%)、腹水32例 (56.1%)、胸水11例 (19.3%)、门静脉海绵样变4例(7.0%)；30例行胃镜检查的患者中26例(86.7%)存在食管静脉曲张。两组间腹水和食管静脉曲张的发生率差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表2　Caroli病Ⅰ、Ⅱ型实验室指标M(QR)

PT：凝血酶原时间；PTA：凝血酶原活动度；INR：国际标准化比率；FIB：纤维蛋白原；HCT：血细胞比容；TBIL：总胆红素；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ谷氨酰转移酶；TBA：总胆汁酸；LAP：亮氨酸氨肽酶

表3　Caroli病Ⅰ、Ⅱ型影像学表现n(%)

五、肝组织病理学检查

45例患者行肝组织病理学检查，其中Ⅰ型组9例，Ⅱ型组36例。Ⅰ型组可见肝内胆管节段性囊状扩张，与肝内胆管树的剩余部分相交通，胆管周围可见淋巴细胞、浆细胞为主的混合性炎性细胞浸润，偶可见中性粒细胞。Ⅱ型组可见肝内胆管扩张和增生，伴程度不一的门静脉周围纤维化。

讨　　论

Caroli病是一种以肝内大胆管节段性囊状扩张为特征的罕见先天性遗传性肝病。截止至2010年，全球范围内报道的Caroli病患者约为200例[3]，但确切发病率仍未明确。Caroli病发病年龄差异较大，约80%以上的患者于30岁以前发病[3]。本研究纳入的Caroli病患者的发病年龄为1～68岁，Ⅰ型组患者中位年龄显著高于Ⅱ型组(49岁对29岁)，但本研究中的多数患者(73.1%)为Caroli病Ⅱ型，提示多数患者在青年时期发病并确诊。

Caroli病是一种发育异常疾病，发病机制尚未阐明，目前较为公认的假说为肝内大胆管发生胆管板畸形(DPM)。DPM指胆管板再塑出现部分或完全停滞，使门管区存在大量胚胎样胆管结构[4]。未发育成熟的胆管可发生非特异性炎性坏死，导致胆管出现进行性、破坏性病变[5]。DPM引起的胆管非特异性炎性坏死是由胆管上皮细胞对胆管损伤应答所致，属于无菌性炎症[6]。本研究中部分患者出现发热、腹痛、黄疸等临床表现，但Ⅰ型组和Ⅱ型组WBC处于正常范围内或以下，证实其是一种无菌性炎症。本研究组织病理学示Caroli病Ⅰ型以肝内胆管节段性囊状扩张伴炎性细胞浸润为主要特征，Ⅱ型以肝内胆管扩张、增生，伴门静脉周围纤维化为主要特征。

细胞死亡或损伤诱导的无菌性炎症应答过程与微生物诱导的炎症应答过程类似[6]。作为先天性免疫的主要效应物，中性粒细胞在抗微生物感染的防御机制中发挥重要作用，但其亦可导致宿主组织继发损伤。多种肝脏急性和慢性病变由中性粒细胞性炎症介导和(或)加重，如酒精性、病毒性、自身免疫性、毒物或药物诱导性肝炎等[7]。中性粒细胞诱导的肝损伤呈PLT依赖性。对胆管结扎(BDL)模型小鼠的研究[8]发现，PLT对肝脏中的WBC具有募集作用，清除PLT不仅可抑制WBC募集，同时亦可改善BDL诱导的肝细胞损伤。本研究结果显示，Ⅰ型组WBC、中性粒细胞、PLT水平与Ⅱ型组差异有统计学意义，且PLT与WBC水平呈正相关，提示Ⅰ型组发生胆管非特异性炎性坏死，导致中性粒细胞和PLT活化，引起继发性肝损伤，因此本研究中Ⅰ型组ALT、AST、ALP、GGT和LAP均明显升高。ALP是胆管细胞损伤的标记物，但ALP对肝病并非特异性，临床多使用GGT和LAP证实ALP升高为肝源性[9-10]。本研究中证实PLT与GGT和LAP水平呈正相关，提示PLT与胆管细胞损伤严重程度有关，即Ⅰ型组PLT计数升高，胆管细胞损伤更为明显。此外，PLT与WBC的依赖性交互作用可促进血栓-炎性病变的形成，因此本研究Ⅰ、Ⅱ型组间PT、PTA、INR和FIB等凝血功能指标差异有统计学意义。

DPM可累及肝内胆管系统所有分支，而胆管树不同分支的DPM可导致不同解剖-临床病变[11]。DPM若同时累及肝内胆管系统不同节段，则可导致多种解剖-临床病变同时发生，如先天性肝纤维化由小叶间胆管DPM所致，若肝内大胆管和小叶间胆管同时出现DPM，则可导致Caroli病Ⅱ型发生。未成熟的胆管发生破坏性胆管炎后，可出现胆管结构逐渐消失，门静脉周围纤维化增加，且慢性、进行性、破坏性胆管炎存在“自发性停滞”现象，从而在门管区出现纤维组织增生和数量不同、异常形状的类胆管结构，或可见不同厚度的条带状纤维组织与附近门静脉相连，即出现门静脉高压表现[12]。因此，本研究Ⅱ型组患者亦有腹痛、发热等临床表现，但呕血、黑便、血细胞减少、肝脾肿大、腹水、食管静脉曲张等门静脉高压表现更为突出。肝纤维化是各种原因诱导的慢性肝损伤产生持续性伤口愈合应答的结果[14]。对CCl4诱导的肝纤维化模型的研究发现，PLT减少可引起肝纤维化加重[15]。在胆汁淤积性大鼠损伤修复的肝脏中，清除中性粒细胞可阻断早期胶原降解[16]。本研究Ⅱ型组患者的中性粒细胞处于正常值下限，PTL低于正常值下限，导致组织损伤愈合过程紊乱，门静脉周围纤维化加重，继发门静脉高压，影像学和病理学上出现肝硬化表现。门静脉高压可引起上消化道出血，该临床表现在Ⅱ型组中更为明显，从而导致RBC、HGB和HCT水平明显下降，三者与呕血和(或)黑便的发生率呈正相关。此结果与本研究组[17]在先天性肝纤维化中发现门静脉高压型和混合型患者HGB下降与上消化道出血具有相关性一致。

综上所述，Caroli病是一种胆管发育异常的病变，Ⅰ型以肝内胆管节段性囊状扩张伴炎性细胞浸润为主要特征，主要表现为肝功能异常，Ⅱ型以门静脉高压症为主要表现，肝脏炎症不明显，肝功能基本正常。

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(2015-04-22收稿；2015-04-28修回)

Clinical Features of TypeⅠandⅡCaroli’s Disease:Analysis of 78 Cases

WU Xin1,WU Mengjin1,LUO Shengqiang2,DU Xiaorang1,FENG Xingzhong1.

1Department of Traditional Chinese Medicine,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing (100038);2Liver Disease Center for Combined TCM and Western Medicine,302 Military Hospital of China,Beijing

Caroli Disease;Clinical Features;Liver Function Tests;Portal Hypertension;Retrospective Studies

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.008

*本文通信作者，Email:wux1@163.com