替格瑞洛引起血尿酸升高机制及治疗策略

张士庆，朱永宏

· 综述 ·

替格瑞洛引起血尿酸升高机制及治疗策略

张士庆1，朱永宏1

由于替格瑞洛在治疗急性冠脉综合征（ACS）中抗血小板作用明显优于氯吡格雷，得到国内外指南一致认可并广泛应用，对药物不良反应方面如出血、呼吸困难、血尿酸升高、血肌酐升高等机制的深入研究，也为临床应用替格瑞洛起到指导性作用。PLATO研究［1］证明在替格瑞洛治疗期间尿酸水平较基线增加高于氯吡格雷，临床诊疗中发现在接受替格瑞洛的部分患者尿酸水平较服药前有相应升高甚至诱发痛风的事件，本文就替格瑞洛引起血尿酸升高机制的相关研究进展作一综述。

1　替格瑞洛在ACS患者的获益明显

替格瑞洛作为一种新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板聚集药物，在ACS中已得到广泛应用。替格瑞洛为不需经肝脏代谢激活直接起效的P2Y12受体拮抗剂，第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂，具有作用强、起效快、停药后恢复迅速、患者个体间差异小等优点［2］。氯吡格雷在ACS的抗血小板治疗中长期拥有重要地位，继替格瑞洛问世以来，针对性的各项研究证实替格瑞洛的获益更明显：①PLATO研究［1］显示替格瑞洛相比氯吡格雷能显著降低主要疗效终点（包括心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中的发生率）达16%（替格瑞洛9.8% vs. 氯吡格雷11.7%，P ＜0.001）；②ONSET/OFFSET研究［3］表明，给予稳定型冠心病患者负荷剂量替格瑞洛（180 mg）较氯吡格雷（600 mg）30 min内血小板聚集抑制（IPA）作用更强（41% vs. 8%），2 h后IPA超过50%（98% vs. 31%，P＜0.0001），为急诊行经皮冠脉介入术（PCI）治疗赢得时间；③针对氯吡格雷因基因多态性出现的低反应、低代谢问题，RESPOND研究［4］表明，不同氯吡格雷应答状态下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性。近年来随着替格瑞洛的广泛应用，国内外权威指南推荐替格瑞洛为ACS患者的一线抗血小板药物。

2　替格瑞洛相关的尿酸升高及机制

PLATO研究［2］已经明确指出在替格瑞洛治疗期间，尿酸水平较基线增幅大于氯吡格雷：分别在治疗1月时替格瑞洛14.7% vs. 氯吡格雷7%，P＜0.001，治疗12月时替格瑞洛15% vs. 氯吡格雷7%，P＜0.001，而停药1月后增幅消失。PLATO研究中并未对替格瑞洛相关尿酸升高机制予以阐述，在随后的各项研究中对此机制进行深入探究。

2.1替格瑞洛是以内源性P2Y12受体抑制剂ATP为母体对其酸性侧链、嘌呤核和疏水取代基进行结构修饰发现的选择性P2Y12受体抑制剂。Butler等［5］在药代动力学的研究中对替格瑞洛的代谢产物进行分析：替格瑞洛通过羟乙基侧链氧化缺失形成主要活性代谢产物AR C124910XX（M8），替格瑞洛以及AR C124910XX的分子成分中均含有嘌呤成分。在健康受试者的血清中，发现服用替格瑞洛后次黄嘌呤和黄嘌呤水平明显升高［6］，正常人体内嘌呤主要在肝脏内氧化形成尿酸，2/3尿酸经肾脏随尿液排出，1/3通过粪便和汗液排出。在对代谢产物放射活性分析中也证实：替格瑞洛及AR C124910XX尿液排泄量——肾清除几乎为0［5］。仅从服药出入途径推测，替格瑞洛进入人体在一定程度上相当于增加外源性嘌呤，而尿酸清除发挥主要作用的场所--肾脏对替格瑞洛的排泄比例甚小，导致嘌呤水平在治疗窗内蓄积，这或许可以从药代动力学方面解释服药后血尿酸水平有一定幅度的增加的原因之一。

3　治疗策略

近20年来的多个大规模前瞻性临床研究，采用多因素回归分析证实高尿酸血症与高脂血症、胰岛素抵抗、高血压、冠心病、心力衰竭、肾损害等密切相关，高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素，其内在机制也逐渐明晰。鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，降尿酸有望成为一种心血管疾病防治的新途径［16，17］。2013年国内专家共识中明确高尿酸血症控制目标：SUA＜360 μmol/L（对于有痛风发作的患者，SUA＜300 μmol/L）。干预治疗切点：SUA＞420 μmol/L（男性），＞360 μmol/L（女性）［18］。临床上治疗单纯因服药引起的尿酸异常升高并需要干预者，尤其是痛风事件的发生，除更换药物外，多按照药源性高尿酸血症常规治疗。值得一提的是，对合并高尿酸血症的ACS患者，在服用替格瑞洛早期，严格按照上述干预治疗切点选择治疗方案，如生活方式改善、早期预防性治疗及强化降尿酸治疗等，对降低服药相关不良事件的发生有积极意义。

4　小结

嘌呤代谢产物蓄积、腺苷浓度增加、以及对尿酸运输通道的抑制的共同结果使得替格瑞洛治疗期间尿酸水平升高，甚至诱发痛风事件。临床医生通过对此机制的了解能够有针对性的预防和治疗。在ACS治疗中由于药源性高尿酸水平相关的药物众多，未来需要更多的实验研究及临床随访，为量化替格瑞洛相关的血尿酸升高程度提供更多依据。

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本文编辑：张灵

R589.7 【文献标志码】A

1674-4055（2016）04-0511-02

1523080 东莞，广东省东莞市康华医院心内一科

朱永宏，E-mail：doctism@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.39

2.2腺苷以次黄嘌呤核苷酸为底物，参与嘌呤氧化形成尿酸的过程，在ACS急性局部缺血、缺氧及炎症等刺激下腺苷水平升高［7，11］（图1）。在对替格瑞洛引起呼吸困难的机制探究中，Bonello等［8］证实替格瑞洛组患者血浆腺苷浓度较氯吡格雷高［1.5（0.98～1.7）μmol/L vs. 0.68 （0.49～0.78）μmol/ L；P＜0.01）］，氯吡格雷组与对照组［0.6（0.5～0.8）μmol/L］间无显著差异，由此发现替格瑞洛的腺苷途径：替格瑞洛通过诱导ATP释放以及通过ENT-1通道抑制红细胞腺苷再摄取而介导呼吸困难［8，9］，并与早期心室停博、尿酸及肌酐水平升高等不良反应有关［10，11］。同样腺苷相关的临床优势如抑制血小板活化聚集［9，11］、减少心梗面积［12］、减少心肌再灌注损伤［13］、增加冠状动脉血流速度［14］，也使得替格瑞洛临床疗效优于其他P2Y12受体阻滞剂。腺苷增高是引起服药后血尿酸水平升高的另一个原因。

图1腺苷转化示意图［①血浆膜转运蛋白（plasma membrane nucleoside transporter）；一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）；三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）］

2.3尿酸的重吸收是由位于近曲小管顶膜的尿酸盐转运蛋白1（URAT1）和有机离子转运蛋白4（OAT4）调节，通过位于基底外侧膜上的OAT1和OAT3吸收，依赖磷酸腺苷-5′-三磷酸盐-依赖性尿酸盐排泄转运蛋白（MRP4）分泌［7］（图2）。Butler等［5］发现替格瑞洛及AR C124910XX都对尿酸盐转运蛋白1（URAT1）有弱的抑制作用，此外，AR C124910XX能够抑制非洲爪蟾卵母细胞表达的OAT1，AR C124910XX和替格瑞洛能够抑制OAT3［6］，肾尿酸清除下降是另一个不容忽视的尿酸增高的原因之一。

图2尿酸在近曲小管的代谢［尿酸转运蛋白4（urate transporter 1，URAT1）；有机离子转运体1，3，4（organic ion transporter 1，3，4，OAT1，3，4）；磷酸腺苷-5′—三磷酸盐—依赖性尿酸盐排泄转运蛋白（adenosine-5′-triphosphate-dependent urate export transporter，MRP4）］

在向美国食物药物管理局（FDA）递交的审查报告中，拟议替格瑞洛引起血尿酸水平升高机制为：替格瑞洛抑制红细胞腺苷再摄取，腺苷阻滞尿酸运输通道的活动［15］。从PLATO研究对血尿酸水平的1年随访中可以看出这种增幅并不明显，也不至因尿酸增高而调整药物剂量。