正交试验法优选左旋泮托拉唑的合成工艺条件*

李　菁，李荣东，刘　磊

(1 湖南医药学院，湖南　怀化　418000；2 湖南中医药大学药学院，湖南　长沙　410208)



正交试验法优选左旋泮托拉唑的合成工艺条件*

李菁1，李荣东2，刘磊2

(1 湖南医药学院，湖南怀化418000；2 湖南中医药大学药学院，湖南长沙410208)

为了优化左旋泮托拉唑的合成工艺条件，以麦芽酚、扑热息痛为原料合成左旋泮托拉唑，通过正交试验法考察氧化剂与硫醚的摩尔比、催化剂与硫醚的摩尔比、反应温度、反应时间对左旋泮托拉唑合成产率的影响。优化工艺条件为：氧化剂与硫醚的比为1.2:1，催化剂与硫醚的摩尔比为0.9:1，反应温度为10～15 ℃，反应时间为10 h。以此优化条件下，产率达到72.7%。工艺条件温和、操作简便、适合工业化大生产。

左旋泮托拉唑；正交试验法；优化条件；合成工艺

泮托拉唑化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑，属于二烷氧基吡啶化合物，由德国Byk Gulden公司研制，于1994年上市，为新一代质子泵抑制剂。左旋泮托拉唑为泮托拉唑的单一异构体，与外消旋体泮托拉唑相比，具有更高的生物利用度，更长的半衰期及更好的血浆蛋白结合率[1-3]，市场潜力巨大。

图1　左旋泮托拉唑的合成路线

本研究首次采用国产麦芽酚、扑热息痛为原料，以D-(-)-酒石酸二乙酯为手性试剂，运用过氧化异丙苯合成左旋泮托拉唑，然后与氢氧化钠成盐制得左旋泮托拉唑钠。采用正交试验考察合成条件对收率的影响，找出最佳合成工艺。优化后的合成工艺条件温和、易于操作，产品收率高、质量可控，节能环保，适合工业化大生产的要求。

1　实　验

1.1仪器与试剂

RE-2000B型旋转蒸发仪，巩义市予华仪器有限公司；YRT-3熔点仪，天津大学精密仪器厂；高效液相色谱仪，日本岛津科技公司；质谱仪，美国布鲁克道尔顿有限公司；AR-X超导核磁共振仪，瑞士布鲁克公司。

麦芽酚，江苏泰兴一名精细化工厂，规格为99%；扑热息痛，江苏泰兴一名精细化工厂，规格为99%；L-(+)-酒石酸二乙酯,上海翰鸿化工科技公司，规格为AR；过氧化氢异丙苯，汕头市西陇化工厂，规格为AR；其余试剂规格均为AR。

1.2实验操作

1.2.1左旋泮托拉唑的合成方法

以麦芽酚(2-甲基-3-羟基-4-吡喃酮)为起始原料，经过甲基化、氨化、氯化、氧化、甲氧基化、重排、水解、氯化反应合成得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐；以扑热息痛(对乙酰氨基酚)为原料经过醚化、硝化、还原、环合反应合成5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑；二者缩合制得5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑[4,6]。

将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑与适量甲苯、水，置于反应瓶中，搅拌。加入适量D-(-)-酒石酸二乙酯、四异丙醇钛，升温至40 ℃反应2 h，冷却至室温，向其中加入适量N,N-二异丙基乙基胺和过氧化氢异丙苯，在10～15 ℃反应10 h，向反应瓶中加入甲苯，用12%氨水提取三遍，混合氨水提取液。用冰醋酸调节pH值为9，用二氯甲烷提取三遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体，为S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，乙睛精制，得左旋泮托拉唑。熔点：138～140 ℃。

1.2.2正交试验设计

表1　正交试验因素水平表Table 1　Factors and levels of the orthogonal design

表2　L9(34)正交试验结果Table 2　The results of the the orthogonal design

根据单因素考察预试验结果，选择过氧化氢异丙苯与硫醚的摩尔比(A)，反应温度(B)，四异丙醇钛与硫醚的摩尔比(C)，及氧化反应的进行时间(D)四个考察因素，各因素均去三个水平，以左旋泮托拉唑的产率为考察指标，进行L9(34)作正交试验，结果及数据分析见表1，表2。

结果表明，影响反应条件的主要因素顺序为：A>D>C>B。最佳反应条件为：A3B2C3D3，即氧化氢异丙苯与硫醚的摩尔比为1.2:1，反应温度为10～15 ℃，四异丙醇钛与硫醚的摩尔比为0.9:1，反应时间为10 h。

1.2.3验证试验

按此优化合成条件，考察左旋泮托拉唑的产率。连续进行3次实验室规模的合成试验，左旋泮托拉唑的产率分别是72.5%、72.7%、72.9%，平均产率72.7%。熔点为138～140 ℃。

HPLC分析：化学纯度99.7%(非手性分析)，光学纯度异构体含量0.034%(手性分析)。

HPLC检测[4]：C18硅烷键合硅胶填充柱，乙腈-磷酸盐缓冲液(30:70)为流动相，流速1.0 mL/min，检测波长288 nm；手性柱Chiralpak AY-H，正己烷-乙醇-二乙胺溶液(82:18:0.1)为流动相，流速1.0 mL/min，检测波长288 nm。

2　讨　论

影响左旋泮托拉唑产率的因素中，提高氧化剂的用量有助于左旋泮托拉唑收率的提高，当氧化剂用量为硫醚的1.2倍时S-泮托拉唑含量最高。过低的反应温度不利于氧化反应，而当反应温度升高后，易于产生氧化副产物而降低产率，选择10～15 ℃来进行反应左旋泮托拉唑收率含量最高。由于在反应过程中要在前期经过络合才能进行反应，所以适当提高四异丙醇钛的用量有助于反应进行，当其用量为硫醚的0.9倍时，左旋泮托拉唑收率最高。在进行氧化过程中控制住温度的变化，适当延长反应时间有助于反应进行，当反应时间为10 h的时候，左旋泮托拉唑收率含量最高。

本实验对左旋泮托拉唑合成工艺中的关键步骤进行了详细研究，通过正交设计试验对可能影响工艺的关键参数过氧化氢异丙苯与硫醚的摩尔比、反应温度、四异丙醇钛与硫醚的摩尔比及氧化反应时间进行了考察，获得了优化的工艺。该工艺原材料国产化、条件温和、操作简便、适合工业化大生产的要求。

[1]李菁,李荣东.质子泵抑制剂的研究进展[J].儿科药学杂志,2014,20(4):61-64.

[2]杨国荣,李健和,曹俊华,等.泮托拉唑钠肠溶胶囊在健康人体的药代动力学和生物等效性[J].中国医药导报,2010,7(12):61-64.

[3]贾健辉,王敏伟,卢方正,等.左旋泮托拉唑镁对动物实验性胃溃疡的影响[J].沈阳药科大学学报,2004,21(3):218-221.

[4]S·范乌格.旋光提纯对映体含量的苯并咪唑衍生物的方法[P].中国发明专利,CN96196465,1996-06-26.

[5]张春叶,王东凯,孔俐文,等.HPLC法测定左旋泮托拉唑钠肠溶微丸的含量和有关物质[J].沈阳药科大学学报,2008,25(7):576-580.

[6]李谢,杜有国,宗在伟,等.S-(-)-泮托拉唑钠的合成研究[J].齐鲁药事,2009, 28(12):745-746.

Optimization of Synthesis Technology of (S)-(-)pantoprazole by Orthogonal Test*

LI Jing1, LI Rong-dong2, LIU Lei2

(1 Hunan University of Medicine, Hunan Huaihua 418000;2HunanUniversityofChineseMedicine,HunanChangsha410208,China)

In order to improve the synthesis technology of (S)-(-)pantoprazole, (S)-(-)pantoprazole was synthesized by using maltol (3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone) and panadol (acetaminophen) as the raw materials. Orthogonal test was adopted to investigate the effect of the mole ratio of oxidant and thioether, the mole ratio of catalyst and thioether, reaction temperature and time. The optimum reaction conditions was as follows: the ratio of oxidant and thioether was 1.2:1, the ratio of catalyst and thioether was 0.9:1, the reaction temperature was from 10 to 15 ℃, the reaction time was for 10 h, and the optimized process productive rate was 72.7%. The production process of (S)-(-)pantoprazole is mild and simple, and it is suitable for the industrialized production requirement.

S-(-)pantoprazole; orthogonal test; optimization; synthesis

湖南省怀化市科学技术局项目(2014年市级第一批6号)；湖南医药学院科研项目(2013KY02)。

李菁(1969-)，女，副教授，主要从事药学教学与研究。

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A

1001-9677(2016)014-0076-02