大黄素治疗重症急性胰腺炎肺损伤机制研究

杨宝晶，尤胜义，张志远，马 涛，赵 欣



·论著·

·中医·中西医结合研究·

大黄素治疗重症急性胰腺炎肺损伤机制研究

杨宝晶，尤胜义，张志远，马 涛，赵 欣

目的探讨大黄素(EMO)治疗重症急性胰腺炎肺损伤(SAPLI)的机制。方法2014年6月—2015年12月选取SPF级健康雄性SD大鼠90只，采用随机数字表法将大鼠分为假手术组(SHAM组，n=30)、SAPLI组(n=30)、EMO组(n=30)。SAPLI组和EMO组大鼠胆胰管逆行注射4%牛磺胆酸钠建立SAPLI模型，SHAM组大鼠胆胰管逆行注射等体积0.9%氯化钠溶液。EMO组于造模后1 h腹腔注射EMO，SAPLI组及SHAM组注射等体积0.9%氯化钠溶液。治疗后24 h，SAPLI组死亡11只大鼠，EMO组死亡4只大鼠。检测肺湿重/干重及组织病理学评分、髓过氧化物酶(MPO)水平、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、白介素(IL)-6水平、IL-10水平、调节性T细胞(Treg)表达率、叉头翼状螺旋转录因子(Foxp3)mRNA表达水平。结果SAPLI组、EMO组大鼠肺湿重/干重、组织病理学评分高于SHAM组(P<0.05)；EMO组大鼠肺湿重/干重、组织病理学评分低于SAPLI组(P<0.05)。SAPLI组、EMO组大鼠MPO水平高于SHAM组(P<0.05)；EMO组大鼠MPO水平低于SAPLI组(P<0.05)。SAPLI组、EMO组大鼠TNF-α、IL-6水平均高于SHAM组，IL-10水平均低于SHAM组(P<0.05)；EMO组大鼠TNF-α、IL-6水平均低于SAPLI组，IL-10水平高于SAPLI组(P<0.05)。SAPLI组、EMO组大鼠Treg表达率、Foxp3 mRNA表达水平均高于SHAM组(P<0.05)；EMO组大鼠Treg表达率、Foxp3 mRNA表达水平高于SAPLI组(P<0.05)。结论EMO具有治疗SAPLI的作用，其可能是通过增加Treg表达率及其功能活性，降低MPO、TNF-α、IL-6水平，升高IL-10水平，从而对肺组织起到保护作用。

胰腺炎；肺损伤；大黄素；T淋巴细胞,调节性

杨宝晶，尤胜义，张志远，等.大黄素治疗重症急性胰腺炎肺损伤机制研究[J].中国全科医学，2016，19(24)：2943-2947.[www.chinagp.net]

YANG B J,YOU S Y,ZHANG Z Y,et al.Mechanism of emodin in the treatment of lung injury induced by severe acute pancreatitis[J].Chinese General Practice，2016，19(24)：2943-2947.

重症急性胰腺炎肺损伤(severe acute panereatitis lung injury，SAPLI)是重症急性胰腺炎(severe acute panereatitis，SAP)最常见的并发症，发病机制复杂。既往研究证实，SAP患者肺内过度的炎性反应是SAPLI发生的重要原因[1]。目前，大黄素(emodin，EMO)抗感染、抗氧化和调节免疫平衡的作用已被证实[2]。调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)是一类有免疫负向调控作用的CD4+T淋巴细胞亚群，其表达率下降及功能紊乱均可导致SAP的发生[3]。虽然EMO治疗SAP的作用机制已有报道[2]，但尚未见其对Treg影响的相关研究。本研究采用EMO对SAPLI模型大鼠进行早期治疗，并从Treg表达率及其功能活性变化角度进一步探究EMO治疗SAPLI的作用机制。

1　材料与方法

1.1实验动物及分组2014年6月—2015年12月选取SPF级健康雄性SD大鼠90只，鼠龄均约8个月，体质量(250±50)g，购于中国食品药品检定研究院，合格证号：scxk(京)2014-0013。大鼠饲养于天津医科大学总医院动物实验室，室温20～25 ℃，相对湿度40%～50%，正常日光灯照射12 h维持昼夜循环，实验开始前适应性饲养1周，无菌饲料喂养，正常进食，自由饮水。采用随机数字表法将大鼠分为假手术组(SHAM组，n=30)、SAPLI组(n=30)、EMO组(n=30)。

1.2研究方法

1.2.1造模及治疗方法参考TAKEYAMA[1]造模方法，SAPLI组和EMO组大鼠胆胰管逆行注射4%牛磺胆酸钠(1 ml/kg，购于美国Sigma公司)，建立SAPLI模型；SHAM组大鼠胆胰管逆行注射等体积0.9%氯化钠溶液。EMO组于造模后1 h腹腔注射EMO(40 mg/kg，购于美国Sigma公司)，SAPLI组及SHAM组注射等体积0.9%氯化钠溶液。各组大鼠鼠龄、体质量及饲养方式均具有均衡性。治疗后24 h，SAPLI组死亡11只大鼠，EMO组死亡4只大鼠。

1.2.2检测肺湿重/干重及组织病理学评分治疗后24 h取各组大鼠右肺上叶组织，拭去血迹后称湿重；而后将其置入80 ℃烤箱中烘干，48 h后称干重。计算肺湿重/干重。取左肺组织常规石蜡包埋、冷冻切片并行苏木精-伊红(hematoxylin and eosin，HE)染色，由病理科专业医师盲法读片，参考YANG等[4]和MAYER等[5]的评分标准进行组织病理学评分(见表1)。

表1　镜下肺组织病理学评分标准

注：PMN=肺泡组织中性粒细胞(每40倍视野下10个随机区域数量，不含支气管或大血管)，M=肺间质单核细胞

1.2.3检测髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平治疗后24 h，各组取一定量大鼠肺组织制备组织匀浆，按MPO试剂盒(购于南京建成科技有限公司)操作说明书进行操作，计算MPO水平。MPO=(测定管OD值-对照管OD值)/11.3×取样量(g)/光径换算，MPO水平越高代表肺泡组织中性粒细胞的聚集程度越高。

1.2.4检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-6、IL-10水平治疗后24 h，各组采用心脏取血法取血3 ml，以3 000 r/min离心20 min(离心半径10 cm)分离血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清TNF-α、IL-6、IL-10水平，按照试剂盒(购于美国eBioscience公司)操作说明书进行操作。

1.2.5检测Treg表达率治疗后24 h分离各组大鼠脾淋巴细胞，对CD4+、叉头翼状螺旋转录因子(Foxp3)+T淋巴细胞进行免疫荧光标记，加入抗CD4-APC mAb 10 μl进行细胞标记，混匀，避光4 ℃放置20 min；磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline，PBS)洗涤细胞；旋涡振荡重悬细胞后加入1 ml固定/破膜工作液(Fixation/Permeabilization)，混匀；避光4 ℃孵育60 min；加入2 ml通透缓冲液(Permeabilization Buffer)工作液，以1 000 r/min离心7 min(离心半径10 cm)，去上清液；加入荧光标记Foxp3抗体20 μl，避光4 ℃孵育60 min；加入Permeabilization Buffer工作液2 ml，以1 000 r/min离心5 min(离心半径10 cm)，去上清液；加入200 μl PBS重悬细胞，采用流式细胞仪检测Treg/CD4+，即Treg表达率。本实验重复30次，取平均值。

1.2.6检测Foxp3 mRNA表达水平采用反转录聚合酶链式反应(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR)法检测Treg中Foxp3 mRNA表达水平。采用Trizol法提取总RNA并扩增，上机反转录得到cDNA。PCR反应条件：95 ℃预变性1 min，95 ℃变性15 s，60 ℃退火/延伸40 s，共40个循环。Foxp3上游引物：5′-AGGAGAAGCTGGGAGCTATG-3′，下游引物：5′-TGTGGAAGAACTCTGGAAAGG-3′。采用分光光度仪检测Foxp3 mRNA表达水平。Trizol试剂盒、反转录试剂盒均购于美国Promega公司，PCR引物购于伯研合众(天津)生物医药科技有限公司。

2　结果

2.1肺湿重/干重及组织病理学评分比较3组大鼠肺湿重/干重、组织病理学评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。SAPLI组、EMO组大鼠肺湿重/干重、组织病理学评分高于SHAM组，差异有统计学意义(P<0.05)；EMO组大鼠肺湿重/干重、组织病理学评分低于SAPLI组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2、图1)。

2.2MPO水平比较3组大鼠MPO水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。SAPLI组、EMO组大鼠MPO水平高于SHAM组，差异有统计学意义(P<0.05)；EMO组大鼠MPO水平低于SAPLI组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3TNF-α、IL-6、IL-10水平比较3组大鼠TNF-α、IL-6、IL-10水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。SAPLI组、EMO组大鼠TNF-α、IL-6水平均高于SHAM组，IL-10水平均低于SHAM组，差异有统计学意义(P<0.05)；EMO组大鼠TNF-α、IL-6水平均低于SAPLI组，IL-10水平高于SAPLI组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.4Treg表达率、Foxp3 mRNA表达水平比较3组大鼠Treg表达率、Foxp3 mRNA表达水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。SAPLI组、EMO组大鼠Treg表达率、Foxp3 mRNA表达水平均高于SHAM组，差异有统计学意义(P<0.05)；EMO组大鼠Treg表达率、Foxp3 mRNA表达水平高于SAPLI组，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

Table 2Comparison of lung wet to dry weight ratio and lung histopathology score among the three groups

组别只数肺湿重/干重组织病理学评分(分)SHAM组303.4±0.30.5±0.9SAPLI组196.6±1.0a3.0±1.4aEMO组265.2±1.1ab1.8±1.4abF值53.51925.620P值<0.01<0.001

注：SHAM=假手术，SAPLI=重症急性胰腺炎肺损伤，EMO=大黄素；与SHAM组比较，aP<0.05；与SAPLI组比较，bP<0.05

表3　3组大鼠MPO水平比较

注：MPO=髓过氧化物酶，与SHAM组比较，aP<0.05；与SAPLI组比较，bP<0.05

Table 4Comparison of the levels of TNF-α,IL-6 and IL-10 among the three groups

组别只数TNF-αIL-6IL-10SHAM组30142.2±42.6161.3±31.9233.3±43.6SAPLI组19521.4±132.6b806.9±232.6b170.5±39.4bEMO组26384.4±129.2bc675.2±116.5bc208.3±41.4bcH(F)值83.59054.64653.519aP值<0.01<0.01<0.01

注：TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL-6=白介素6，IL-10=白介素10；a为F值；与SHAM组比较，bP<0.05；与SAPLI组比较，cP<0.05

注：SHAM=假手术，SAPLI=重症急性胰腺炎肺损伤，EMO=大黄素

图13组大鼠肺组织病理学变化(HE染色，×400)

Figure 1Pathological changes of lung tissue of the three groups

Table 5Comparison of Treg expression rate and Foxp3 mRNA expression among the three groups

组别只数Treg表达率(%)Foxp3mRNASHAM组305.0±0.80.73±0.04SAPLI组196.2±1.3a0.85±0.05aEMO组267.6±1.4ab0.93±0.05abH值35.62653.274P值<0.01<0.01

注：Treg=调节性T细胞，Foxp3=叉头翼状螺旋转录因子；与SHAM组比较，aP<0.05；与SAPLI组比较，bP<0.05

3　讨论

EMO化学名称为1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌，是从传统中药廖科植物唐古特大黄的根茎中提取的大黄蒽醌类衍生物[6]。有研究报道，EMO可以治疗SAPLI，特别是对SAP以及急性肺损伤(acute lung injury，ALI)具有抗感染作用，包括调节Toll样受体4信号通路以及细胞凋亡等[7-8]。本研究结果显示，SAPLI组、EMO组大鼠肺湿重/干重、组织病理学评分高于SHAM组，表明SAPLI模型制作成功。而EMO组大鼠肺湿重/干重、组织病理学评分低于SAPLI组，提示EMO有治疗SAPLI的功效。

SAP发病后常伴发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，炎性因子和炎性细胞进入血液循环后可进一步刺激其他炎性细胞，从而释放更多的炎性因子，产生级联放大效应，使全身炎性反应症状加剧[9-11]。SAP患者肺内的过度炎性反应是其发生SAPLI的重要原因之一[12]。SAP时大量炎性细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等迁移到肺部，对肺组织细胞造成直接损害，从而促进大量炎性因子如TNF-α、IL-6等释放，而不同炎性因子作用于肺组织后又会产生过量的氧自由基，进而引发DNA直接或间接损伤，丧失蛋白质功能，从而对肺组织造成严重破坏，引起ALI甚至急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[13-14]。中性粒细胞可使上皮细胞通透性增加，且被激活后释放的蛋白水解酶、金属酶等可直接导致细胞基质的降解以及肺泡结构的破坏，过度释放氧自由基使肺泡毛细血管通透性增加，从而使肺泡腔内积聚大量液体，导致血氧饱和度降低，最终导致ALI甚至ARDS[15]。MPO为中性粒细胞特有的还原酶，主要存在于细胞的嗜天青颗粒中，可催化Cl-和H2O2形成具有细胞毒作用的次氯酸，而且每个中性粒细胞中MPO水平是恒定的，故可通过测定肺组织MPO水平来反映中性粒细胞的数目及浸润的程度。本研究结果显示，SAPLI组、EMO组大鼠MPO水平高于SHAM组，EMO组大鼠MPO水平低于SAPLI组，提示EMO可减少肺组织中性粒细胞的聚集，具有缓解SAPLI的功效。

全身炎性反应是导致SAPLI发生的主要原因，所以预防和控制SIRS的发生是治疗SAPLI的关键环节。Treg是具有负向免疫调控作用的T淋巴细胞亚群，主要通过细胞间接触、分泌抑制性细胞因子及竞争局部生长因子等方式调节促炎/抗炎水平，进而控制自身免疫性疾病的进展、维持免疫稳态平衡及抑制潜在有害的炎性反应[16]。有研究发现，活化的中性粒细胞分泌的过量炎性因子是调节Treg分化的潜在来源，而Treg又可以影响中性粒细胞在炎症部位的积聚、凋亡及其功能改变[17]。2003年HORI等[18]研究发现，Foxp3是Treg特征性标志，其异常表达则直接影响Treg功能的发挥。如果未能保持适当的Treg表达率和功能，易导致多种炎性疾病、恶性肿瘤等严重疾病的发生[19-20]。脓毒症患者Treg表达率及其活性均增强，产生负向免疫调控作用，抑制SIRS恶性发展[21]。ALI时Treg能诱导大量中性粒细胞凋亡，防止炎性因子过度释放，从而达到保护肺组织的作用[22-23]。本研究结果显示，SAPLI组、EMO组大鼠TNF-α、IL-6水平、Treg表达率均高于SHAM组，IL-10水平均低于SHAM组；EMO组大鼠TNF-α、IL-6水平均低于SAPLI组，IL-10水平、Treg表达率高于SAPLI组。提示Treg作为抑制有害炎性反应的关键，当出现炎性反应时开始被激活，可能通过抑制TNF-α、IL-6的分泌及促进IL-10的分泌降低过度炎性反应对机体造成的损害，与PEZZILLI等[24]、KÜHLHORN等[25]研究结果一致。SAPLI组、EMO组大鼠Foxp3 mRNA表达水平均高于SHAM组，EMO组大鼠Foxp3 mRNA表达水平高于SAPLI组，提示EMO可增加Foxp3表达水平，通过调节Treg表达率及其功能活性来发挥免疫抑制作用，减轻肺损伤。

综上所述，EMO具有治疗SAPLI的作用，其可能是通过增加Treg表达率及其功能活性，降低MPO、TNF-α、IL-6水平，升高IL-10水平，从而对肺组织起到保护作用，这为SAPLI的治疗提供了新的理论依据。但由于观察的实验对象为SD大鼠，混杂因素多，所以本研究还有一定局限性，需要与临床检测指标相结合，进一步对实验结果进行论证。

作者贡献：杨宝晶进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张志远、赵欣进行实验实施、评估、资料收集；尤胜义、马涛进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

编后语：

大黄素(EMO)治疗重症胰腺炎肺损伤(SAPLI)临床疗效的研究相对多见，但从免疫角度探索其治疗机制的研究相对少见，本文从调节性T淋巴细胞表达率及其功能活性变化角度进一步探究了EMO治疗SAPLI的相关机制，结构严谨，设计合理，且得出EMO治疗SAPLI可能是通过增加调节性T淋巴细胞表达率及其功能活性而起到对肺组织的保护作用，结果具有一定参考价值，但本文参考文献略为陈旧，建议今后研究时多检索近两年的相关文献以增强文章的论证强度。

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(本文编辑：崔丽红)

Mechanism of Emodin in the Treatment of Lung Injury Induced by Severe Acute Pancreatitis

YANGBao-jing,YOUSheng-yi,ZHANGZhi-yuan,MATao,ZHAOXin.

GraduateSchool,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

YOUSheng-yi,DepartmentofGeneralSurgery,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China;E-mail：13820099058@139.com

ObjectiveTo investigate the mechanism of emodin (EMO) in the treatment of lung injury induced by severe acute pancreatitis lung injury(SAPLI).MethodsFrom June 2014 to December 2015,90 SPF grade healthy male SD rats were selected and divided into SHAM operation group (SHAM group,n=30),SAPLI group (n=30),and EMO group (n=30) by random number table method.In SAPLI group and EMO group,retrograde injection of 4% sodium taurocholate through the biliopancreatic duct was conducted to prepare SAPLI rat models,and SHAM group was injected with the same volume of 0.9% sodium chloride solution.One hour after model building,EMO group received intraperitoneal injection of emodin,and SAPLI group and SHAM group were injected with the same volume of 0.9% sodium chloride solution.24 hours after intervention,11 rats died in SAPLI group,and 4 rats died in EMO group.Lung wet to dry weight ratio,histopathology scores,MPO level,the serum levels of TNF-α,IL-6 and IL-10,Treg expression rate and Foxp3 mRNA expression were determined.ResultsSAPLI group and EMO group were higher than SHAM group in lung wet to dry weight ratio and histopathology score (P<0.05);EMO group was lower than SAPLI group in lung wet to dry weight ratio and histopathology score(P<0.05).SAPLI group and EMO group were higher than SHAM group in MPO level (P<0.05);EMO group was lower than SAPLI group in MPO level (P<0.05).SAPLI group and EMO group were higher in the levels of TNF-α and IL-6 and lower in the level of IL-10 than SHAM group (P<0.05);EMO group was lower in the levels of TNF-α and IL-6 and higher in the level of IL-10 than SAPLI group (P<0.05).SAPLI group and EMO group were higher than SHAM group in the expression rate of Treg and the expression of Foxp3 mRNA (P<0.05);EMO group was higher than SAPLI group in the the expression rate of Treg and the expression of Foxp3 mRNA (P<0.05).ConclusionEMO is effective in the treatment of SAPLI,and the mechanism may be increasing Treg expression rate and its functional activity,lowering the levels of MPO,TNF-α and IL-6,increasing the level of IL-10,and therefore playing a protective role for lung tissue.

Pancreatitis;Lung injury;Emodin;T-lymphocytes,regulatory

天津市科技计划支撑项目(12ZCZDSY03500)

300070 天津市，天津医科大学研究生院(杨宝晶，赵欣)；天津医科大学总医院普通外科(尤胜义，马涛)；沧州市人民医院普通外科(张志远)

尤胜义，300052 天津市，天津医科大学总医院普通外科；E-mail：13820099058@139.com

R 576.1

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.24.015

2016-01-08；

2016-05-01)