降脂治疗对肾动脉粥样硬化性高血压患者的临床疗效

庞广杰，李彤，袁天阳，刘洋，田卫东，李俊，姜雪婷，张静

·论著·

降脂治疗对肾动脉粥样硬化性高血压患者的临床疗效

庞广杰1，李彤2，袁天阳3，刘洋1，田卫东1，李俊1，姜雪婷1，张静1

目的 观察降脂治疗对肾动脉粥样硬化性高血压患者的临床疗效。方法 选择28例经肾动脉彩超明确诊断为肾动脉粥样硬化性高血压的患者，给予降压药物的同时应用阿托伐他汀钙降脂治疗1年。观察血脂、炎症因子、肝功能、肌酸激酶、肾动脉收缩期峰值速度（PSV）及肾动脉峰值流速与肾动脉开口处腹主动脉流速之比（RAR）等指标的变化。结果 患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）水平随用药时间的延长均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。LDL的降低水平与PSV、RAR的降低水平呈正相关（r=0.288、0.061，P ＜0.05）；OX-LDL的降低水平与PSV、RAR的降低水平呈正相关（r=0.250、0.121，P＜0.05）。应用阿托伐他汀降脂治疗后炎症因子（MMP-2、MMP-9及CRP）水平均随着用药时间的延长而明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。降脂治疗后ALT、AST及CK水平的变化无显著统计学差异（P＞0.05）。结论 小样本研究显示降脂治疗对肾动脉粥样硬化性狭窄有控制作用，安全性良好。

肾动脉粥样硬化；肾动脉狭窄性高血压；他汀类药物；炎症因子

肾动脉狭窄所致的肾性高血压，是继发性高血压中最常见的一种，约占高血压患者的5％～10％。肾血管性高血压的血管病变原因可分为动脉粥样硬化、纤维肌性发育不良和大动脉炎等。大约75％患者肾动脉狭窄是由于动脉粥样硬化所致，特别是在老年人群中。根据欧美国家的资料，在中老年患者中，动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（ARAS）已成为造成终末期肾病增长最快的病因［1］。本研究主要从炎症因子水平探讨应用他汀类药物降脂治疗后，肾动脉狭窄及相关动脉粥样硬化炎症因子的改变。

1　资料与方法

1.1研究对象 选取2011年7月～2013年6月在吉林大学第二医院治疗的老年高血压患者（年龄≥65岁）28例，男性12例，女性16例，年龄65～83 （71.03±11.27）岁。经肾动脉彩超检查诊断为肾动脉狭窄［采用推荐的诊断标准［2］：肾动脉收缩期峰值速度（PSV）≥180 cm/s或肾动脉峰值流速与肾动脉开口处腹主动脉流速之比（RAR）≥3.5，则诊断该支肾动脉存在狭窄。入组患者给予常规降压治疗，使血压达目标水平（＜150/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）（如无禁忌，尽可能应用ACEI或ARB类降压药物）。

1.2方法 入组患者给予12个月的降脂治疗，降脂药物为阿托伐他汀钙片（20 mg/片，辉瑞制药有限公司）。服用药物后第1、3、6、12个月时分别检测血脂［总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）］、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-2 （MMP-9）、C反应蛋白（CRP）；第1、6、12个月时检测谷氨酸丙酮酸氨基转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及肌酸激酶（CK）；第12个月时复查肾动脉彩超（与入组时选择同一检查方法）。每次复查时根据患者的LDL-C水平，调整阿托伐他汀钙的剂量至LDL-C水平降至2.6 mmol/L以下或阿托伐他汀钙片剂量达到60 mg/d，调整剂量后1个月需复查肝功能。

1.3肾动脉彩色多普勒超声检查 入组患者于检查前一天晚20：00后禁食，检查当日排便后行超声检查。应用彩色多普勒超声仪（Philips IE33），凸阵式腹部探头，频率1～5 MHz。由同一技术人员操作，采用平卧位及左、右侧卧位观察，测定并记录PSV、腹主动脉收缩期最大血流速度，并计算RAR。

1.4统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计量资料的两两比较采用独立样本的t检验，治疗前后各时间点的均数比较采用重复测量的方差分析。应用Pearson相关分析法对数据进行相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1降脂治疗后血脂水平的变化 阿托伐他汀钙降脂治疗1个月、3个月、6个月及12个月时分别检测患者TC、TG、LDL-C及OX-LDL水平。结果显示，患者TC、TG、LDL-C及OX-LDL水平随用药时间的延长均明显降低（P＜0.05）（表1）。

表1　降脂治疗1、3、6及12月时的血脂水平比较（±s，mmol/l，n=28）

表1　降脂治疗1、3、6及12月时的血脂水平比较（±s，mmol/l，n=28）

注：TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白；OX-LDL：氧化型低密度脂蛋白；与基线比较，aP＜0.05；与1个月时比较，bP＜0.05；与3个月时比较，cP＜0.05；与6个月时比较，dP ＜0.05

时间TCTGLDL-COX-LDL基线5.34±1.312.02±0.903.34±0.9998.15±127.31 1个月4.44±1.12a1.87±0.75a2.73±0.71a91.82±119.17a3个月4.06±0.94ab1.69±0.61ab2.38±0.57ab77.39±101.14ab6个月3.35±0.83abc1.70±0.65ab2.16±0.51abc65.38±85.49abc12个月3.45±0.89abc1.58±0.51abd2.04±0.45abc53.55±70.09abcd

2.2PSV、RAR与LDL-C、OX-LDL相关性分析将患者降脂治疗第12个月时的LDL-C、OX-LDL下降的水平与PSV、RAR的降低水平作pearson相关性分析，结果显示LDL-C的降低与PSV、RAR的降低呈正相关（r=0.288、0.061，P＜0.05），OX-LDL的降低与PSV、RAR的降低呈正相关（r=0.250、0.121，P＜0.05）。提示随着治疗时间的延长，肾动脉血流参数PSV、RAR均呈下降趋势（表2）。

2.3降脂治疗后炎症因子水平的变化 28例患者应用阿托伐他汀降脂治疗第1、3、6及12个月后，MMP-2、MMP-9及CRP水平均随治疗时间的延长而明显下降，在第1、3、6、12个月四个时间点时的浓度值的差异均具有统计学意义（P ＜0.01）（表3）。

2.4阿托伐他汀降脂治疗的安全性 应用阿托伐他汀降脂治疗1、6、12个月后，ALT、AST及CK均无明显变化，治疗前及治疗后1、6、12个月四个测量时间点的浓度值无统计学差异（P＞0.05）。显示应用阿托伐他汀降脂治疗后并未引起ALT、AST及CK水平的明显增高，安全性较好（表4）。

3　讨论

表2　PSV、RAR降低与LDL-C、OX-LDL降低的相关性分析

表3　降脂治疗前后炎性因子水平（±s，μg/l，n=28）

表3　降脂治疗前后炎性因子水平（±s，μg/l，n=28）

注：与基线比较，aP＜0.05；与1个月时比较，bP＜0.05；与3个月时比较，cP＜0.05；与6个月时比较，dP＜0.05

月份MMP-2MMP-9CRP基线6.09±6.8320.34±27.941387.54±1738.16 1个月4.77±5.35a15.74±21.52a1205.41±1474.16 3个月3.94±4.44ab13.10±17.97ab637.61±799.90ab6个月3.47±3.89abc11.99±16.51abc741.608±1410.37 12个月2.31±2.70abcd7.25±9.57abcd285.65±350.37abc

血脂异常与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，其中LDL-C是沉积在动脉粥样硬化斑块中的主要脂质成分，血清中LDL-C水平的不断升高加速动脉粥样硬化的发生发展［3］。他汀类药物能有效降低血清LDL-C水平，国内外研究证实，LDL-C越低，对AS进展的阻断作用越强。REVERSAL［4］研究提示，强化他汀类药物降脂治疗在取得更低LDL-C的同时显著抑制了冠状动脉总斑块体积的进展。ASTEROID［5］研究结果首次证明强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展，还能使冠状动脉粥样硬化病变发生逆转。炎症反应作为动脉粥样硬化的发生机制之一，与其他病理机制相互影响，共同促进动脉粥样硬化的发生、发展［6］。理论上，阻断炎症反应可控制动脉粥样硬化的进展，且这一设想已经在许多基础和临床实验中得到证实［7］。在ATOZ［8］及PROVEIT［9］等研究中，强化降脂治疗可以显著抑制体内的炎症反应过程，控制动脉粥样硬化的进程。在本研究中，28例肾动脉粥样硬化性狭窄患者经过12个月的降脂治疗后，血脂水平及MMP-2、MMP-9、CRP等动脉粥样硬化炎症因子水平均明显降低，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。提示降脂治疗可以有效控制动脉粥样硬化的进展。LDL、OX-LDL下降的水平与PSV、RAR的降低作相关性分析，结果显示LDL的降低与PSV、RAR的降低呈正相关性，OX-LDL的降低与PSV、RAR的降低呈正相关。提示降脂治疗在改善肾动脉血流动力学方面有显著作用。

表4　降脂治疗后各时间点ALT、AST及CK的比较（±s，u/L，n=28）

表4　降脂治疗后各时间点ALT、AST及CK的比较（±s，u/L，n=28）

注：ALT：谷氨酸丙酮酸氨基转氨酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；CK：肌酸激酶

时间ALTASTCK基线22.43±12.8030.50±34.57145.14±195.23 1个月21.14±12.2725.36±13.10153.68±190.33 6个月20.68±12.3528.07±5.82119.07±105.36 12个月16.71±9.7821.25±6.4289.36±76.24

他汀类药物是当前临床应用最广泛的调脂药物，随着近年来多项大规模临床研究的完成，其抗动脉粥样硬化的作用也进一步受到重视。大量的循证医学证据表明，大多数他汀类药物耐受性良好，不良反应少［10，11］，主要包括头痛、失眠、消化不良、腹痛及腹泻等消化道症状，偶见肝毒性和横纹肌溶解症。所有入组患者服用阿托伐他汀期间均未出现上述不良反应。本研究中，给予入组患者阿托伐他汀降脂治疗期间均未发现AST、ALT及CK水平的异常升高，未出现横纹肌溶解症状等严重不良事件。阿托伐他汀引起ALT 或AST升高多为一过性，无需停药，密切观察后常能恢复正常，提示老年患者服用阿托伐他汀期间应定期监测ALT。本研究中虽未发现横纹肌溶解症及其他肌病，对于老年患者仍应监测CK等以早期发现可能存在的肌病。

本研究显示他汀类药物降脂治疗肾动脉粥样硬化性高血压对肾动脉狭窄有控制作用、安全性良好，但本研究是一项小样本的探索性研究，后期还需要增加样本含量来继续观察药物的干预效果及不良反应。

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本文编辑：王晓兵，田国祥

The clinical efficacy of lipid-lowering therapy for patients with renal atherosclerosis hypertension

PANG Guang-jie*， LI Tong， YUAN Tian-yang， LIU Yang， TIAN Wei-dong， LI Jun， JIANG Xue-ting， ZHANG Jing.*Department of cardiology， Second Affiliated Hospital of Jilin University， 130041， China.

ZHANG Jing，E-mail：Zhj yuan@hotmail.com

Objective To observe the clinical efficacy of lipid-lowering therapy for patients with renal atherosclerosis hypertension. Methods We selected 28 patients diagnosed as renal atherosclerosis hypertension by renal artery ultrasound. All patients were given antihypertensive drugs and atorvastatin for 1 year. We observed blood lipids， inflammatory factors， liver function， creatine kinase， renal artery peak systolic velocity （PSV） and renal artery and abdominal aortic peak systolic velocity ratio （RAR）. Results The levels of total cholesterol （TC），triglyceride （TG）， low density lipoprotein （LDL-C）， oxidized low density lipoprotein （OX-LDL） were significantly lower with the extension of treatment time， the difference was statistically significant （P＜0.05）. The LDL-C reduction was positively correlated with PSV， and RAR change （r=0.288， and 0.061， P＜0.05）. The OX-LDL reduction was positively correlated with PSV， and RAR change （r=0.250， and 0.121， P＜0.05）. After the lipidlowering therapy with atorvastatin， the levels of inflammatory factors （MMP-2， MMP-9 and CRP） were decreased obviously， the difference was statistically significant （P＜0.05）. The changes of ALT， AST and CK were not statistically different （P＞0.05） after the lipid-lowering therapy. Conclusion The lipid-lowering therapy can control atherosclerotic renal artery stenosis， and shows good security.

Renal atherosclerosis； Renovascular hypertension； Statins； Inflammatory factor

R544.14

A

1674-4055（2016）06-0724-03

1130041 长春，吉林大学第二医院心血管内科；2130041 长春，吉林大学第二医院彩超室；3133000 延边，延边大学

张静，E-mail：zhj_yuan@hot mail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.24