细胞癌变的“油门与刹车”

曹祥华

(安徽省怀宁县高河中学 246121)

1 癌基因和细胞癌变

癌基因是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式存在，对细胞生长起促进作用，并能促进细胞肿瘤性转化。第一个被鉴定的人类癌基因是ras基因。ras基因家族具有三个密切的相关成员：H-ras、K-ras和N-ras。这三种基因是人类肿瘤细胞中最常见的癌基因，它们在大约15%的人类恶性肿瘤中被检测出来，包括50%的结肠癌和25%的肺癌。

癌细胞的生成涉及多种基因和基因以外的变化，多种基因变化的积累才能引起控制细胞生长和分化的机制紊乱，使细胞的增生失控而癌变。在这些基因的异常变化中，最重要的是原癌基因和抑癌基因(也称肿瘤抑制基因或抗癌基因)。恶性肿瘤的发生归根到底是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失。

2 原癌基因的激活

癌基因一般是由原癌基因突变而来，许多原癌基因由于单碱基突变，导致基因表达产物中单个氨基酸的替换，而丧失其原有的调节功能。原癌基因的激活方式多种多样，包括基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤(图1)。

图1 原癌基因的激活方式

2.1 点突变 ras基因家族均以点突变为主，例如，膀胱癌细胞中克隆出来的c-Ha-ras基因与正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。

2.2 DNA重排 原癌基因在正常情况下表达水平较低，但当发生染色体的易位或倒位时，处于活跃转录基因强启动子的下游，而产生过度表达。例如，Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻，由于免疫球蛋白重链基因表达十分活跃，其启动子为强启动子，且在CH-VH(抗体的恒定区和可变区)之间还有增强子区，致使c-myc过表达，细胞出现异常增殖。

染色体易位的主要原因是人类染色体存在着脆性位点，而染色体重排的断裂热点多位于脆性位点。恶性肿瘤的染色体重排是获得性的体细胞变化，而不是发生在生殖细胞内的变化。

2.3 插入激活 某些不含v-onc(病毒癌基因)的弱转化逆转录病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突变。例如，逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后，病毒两端各有一个相同的冗长末端重复序列(LTR)，它们不编码蛋白质，而含有启动子、增强子等调控成分，病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处，使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活，导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞；鸟类白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，导致基因过度表达。

2.4 基因扩增 在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的特征，例如，前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，c-myc扩增8～32倍。癌基因扩增的染色体结构有如下变化：①双微体(DMS)，无着丝粒，成对分布于细胞中的微小染色体；②均染区(HSR)，是染色体局部扩增形成的；③姐妹染色单体非均等交换(USCE)，G2期由于姐妹染色单体之间发生了非均等交换，结果，一个子细胞中该染色体较长，具有同源重复(基因扩增)；另一个细胞中对应的染色体较短(基因删除)。其中，DMS和HSR是最常见的类型。在具有DMS或HSR的直肠癌患者中，c-myc mRNA含量是正常人的30倍。

2.5 原癌基因的低甲基化 在致癌物质的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而导致癌症，这是因为致癌物质降低甲基化酶的活性。

3 抑癌基因的失活

3.1 抑癌基因 抑癌基因的产物能抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移，起负调控作用。因此，抑癌基因具有抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。

位于染色体13p14的Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤的过程中被发现的。后来也在成人的某些常见肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中发现Rb基因的丧失或失活[1]。随着对肿瘤细胞研究的深入，新的抑癌基因正在不断被发现，如第二个被鉴定的是抑癌基因p53。在人类的大多数癌症中，如白血病、淋巴瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、胃肠道癌及肺癌等患者中p53常呈失活现象。还有与乳腺癌发生有密切关系的BRCA1和BRCA2；与胰腺癌有关的DPC4；与肾细胞癌有关的VHL等抑癌基因均已被发现。另外，与肝癌有关的M6P/IGF2r基因，以及位于染色体3p14.2上的FHIT基因等是抑癌基因的候选者[2]。

3.2 抑癌基因的突变是隐性的 许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去细胞增生的抑制调节因素，从而促进肿瘤细胞的转化和异常增生。因而通常认为抑癌基因的突变是隐性的，相关理论有：①等位基因隐性作用：失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用：抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。例如，近年来证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。例如，DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞膜的功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。

总之，原癌基因宛如汽车的油门踏板，其突变成癌基因好比将油门一踩到底。相反抑癌基因的功能就像刹车，当正常细胞发育成癌细胞时，它们可能丧失或失活抑癌基因，导致刹车机制的缺陷，使细胞难以抵御“疯长”的倾向。癌症常常伴随有一定的遗传倾向[3]，这是因为人体内几乎所有的体细胞都具有来自于父母双方的等位基因。就抑癌基因而言，一方面，两份基因副本给细胞提供了双保险，一旦失去其中一个，另一个抑癌基因可以是绝好的替补队员；另一方面，父母能够通过精子或卵细胞将抑癌基因缺陷的染色体传递给子女，从而导致拥有“半个刹车”的子女对肿瘤的先天易患性。所以说癌症的不可遗传，并非是绝对的。