藤黄的研究进展

郑赵情　张　莉　沈凯凯　蔡双璠　谭红胜　徐宏喜

(1 上海中医药大学中药学院，上海，201203; 2 中药创新药物研发上海高校工程研究中心，上海，201203)



藤黄的研究进展

郑赵情1,2张莉1,2沈凯凯1,2蔡双璠1,2谭红胜1,2徐宏喜1,2

(1 上海中医药大学中药学院，上海，201203; 2 中药创新药物研发上海高校工程研究中心，上海，201203)

藤黄科植物藤黄(GarciniahanburyiHook.f.)原产于印度、马来西亚、泰国、柬埔寨和越南等地区，目前在我国广东、广西、云南和海南等地被广泛引种栽培。该植物分泌的干燥树脂被称为藤黄(Gamboge)，作为传统的民间用药具有悠久的历史，其外用对于痈疽、肿毒、溃疡、湿疮、烫伤和跌打肿痛等具有良好的治疗效果。近年来，藤黄及其活性成分藤黄酸等化合物被发现具有显著的抗肿瘤活性，成为抗肿瘤药物研究的热点之一。文章对藤黄的传统药用历史及其化学成分、药理活性和作用机制进行综述。

藤黄；药用历史；化学成分；药理作用；作用机制

藤黄(Gamboge)是由藤黄科植物藤黄(GarciniahanburyiHook.f.)树干裂口处分泌的干燥树脂，其作为一种常见中药，在我国有着悠久的应用历史。是传统的进口南药之一，印度是我国藤黄进口较多的国家。

在欧洲及远东地区，藤黄是一种传统药物，可用作利尿剂，在水肿和脑出血情况下发挥降血压作用等。藤黄也是一味重要的中药材，性凉，具有解毒消肿、袪腐敛疮、止血、杀虫的功效，临床上常被用于治疗痈疽、肿毒、溃疡、湿疮、烫伤和跌打肿痛等。藤黄一般以外用为主，少量内服可作为峻下剂。民间流传以藤黄为主药的膏、丹、丸、散剂，包括：真大黄膏、三黄密蜡丸、黎峒丸、金不换跌打刀伤方、一笔消、风毒膏、消毒散、消毒方、无回丹，拾遗珠方、五黄散和金氏离洞膏等，主要在我国及东南亚诸国的传统医药中使用。目前，藤黄在中国广东、广西、云南和海南等地被广泛引种栽培。

近20年来，国内外学者对藤黄进行了大量深入和系统的研究，藤黄及其活性成分藤黄酸等具有较广泛的药理活性，主要包括抗菌、抗真菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤及杀虫等作用，其在治疗肿瘤方面呈现的显著疗效已经成为近年来天然产物抗肿瘤研究的热点之一，引起了各领域包括生物学、化学、药理学等科学家的兴趣。我们在本文将对藤黄的传统药用历史及其化学成分、药理活性和作用机制进行综述，为进一步合理开发利用藤黄及其活性成分提供科学依据。

1　藤黄的药用历史

1.1藤黄的古代应用藤黄又名海藤、玉黄、月黄等，来源于藤黄科植物藤黄树干裂口处分泌的干燥树脂。提取藤黄树脂的植物原产于印度、马来西亚、泰国、柬埔寨和越南等地[1]。藤黄作为染料和绘画颜料早在唐代以前即从东南亚国家输入我国。藤黄始载于《海药本草》，列于木部。藤黄作为一种常见的中药，在我国有着悠久的应用历史，其药用功效最早收载于《本经逢原》中：“藤黄性毒，而能攻毒，故治虫牙蛀齿，点之即落。毒能损骨，伤肾可知”。李时珍将其列入《本草纲目》草部，曰：“今画家所用藤黄，皆经煎炼成者，舐之麻人，乃树脂也……”。林祖庚《疮疡证治》：“藤黄为藤黄树汁流出之树脂，中国之国画用作颜料，橙黄鲜亮，久不褪色，中医用作早期疮疡痈疽外用，对初起肿痛未溃者效果甚佳。”《本草纲目拾遗》：“性酸、涩，有毒……治痈疽，止血化毒，敛金疮，亦能杀虫。治刀斧木石伤及汤火伤，竹木刺入肉及一切诸伤”。《百草镜》：“藤黄出外洋及粤中，乃藤脂也，以形似笔管者良……”。今考证《本草纲目》及《本草纲目拾遗》所指藤黄即为本种。《本草便读》有云：散肿搜脓性毒烈，杀虫逐湿味酸温。以其酸涩之性，有收束之意，敛极则散，故痈疽疮疡发散药中，每每用之。藤黄有大毒，通常需要经过加工炮制成为制藤黄，降低其毒性。藤黄有毒亦能攻毒，具有解毒消肿、袪腐敛疮、止血、杀虫的功效。临床上常被用于治痈疽、肿毒、溃疡、湿疮、烫伤、跌打肿痛等疾病。古代多取适量藤黄外用，研末调敷、磨汁涂抹或熬膏涂抹。很少内服，特别要谨慎其用量。脾胃虚弱当慎用，体质虚弱者应忌服。多量易中毒，表现为头昏、乏力、呕吐、腹痛、腹泻，严重者可出现腹绞痛、便血、血压下降，甚至因脱水休克而死亡。

1.2藤黄的现代应用在欧洲及远东地区，藤黄常作为传统药物，用作利尿剂，在治疗水肿和脑出血时用于降血压等。藤黄至今在临床上的用药范围仍然十分广泛，用于治疗内外科等多个系统的疾病均取得了良好疗效。《现代实用中药》曰：“为峻下剂，治绦虫及水肿。”据《中药大辞典》记载，藤黄功善消肿、化毒、止血、杀虫。多用于治疗痈疽肿毒、损伤出血、牙疳蛀齿、顽癣恶疮和汤火伤等外科疾病。现代临床研究将其应用于治疗疮疖、带状疱疹、单纯性疱疹、生殖器疱疹、痤疮、急性炎性反应、宫颈糜烂、烫火伤、跌打损伤、肠绦虫病、皮肤顽癣、秃疮以及肝癌、乳腺癌、皮肤癌、阴茎癌和恶性淋巴瘤等[2]。目前临床上使用的藤黄剂型种类多样，常见的有酊剂、散剂、膏剂、针剂和片剂等。近年来，研究人员采用现代制剂学的研究成果和手段，用新工艺、新辅料将藤黄制成了骨架缓释片剂、冻干粉针剂、脂质体、纳米粒、微囊和环糊精包合物等多种新型给药制剂，以适应临床新需求。

2　藤黄的化学成分研究

2.1主要化学成分类型及代表

图1　藤黄酸结构式

图2　Gambogenic acid结构式

2.1.2五环三萜类见图3、图4。

图3　3-Epibetulinic acid结构式

图4　α-Amyrin结构式

2.2具体化学成分见表1。

3　藤黄的药理作用研究

藤黄中主要含有70%～80%的树脂和15%～25%的树胶，包括藤黄酸(gambogic acid)、gambogenic acid、allogambogic acid、morellin、isomorellin、morellic acid和isomorellic acid等化合物。随着现代研究对其化学成分的探究，藤黄中含有的抗肿瘤活性物质也日益受到关注。本节将着重对藤黄粗提物及主要单体化合物的现代药理作用研究进行总结。

表1　藤黄中的化学成分及其归属部位

3.1藤黄粗提物的药理作用我国的科研工作者自20世纪80年代起就开始对藤黄提取物的抗肿瘤活性进行研究，从藤黄的不同溶剂提取物中发现其具有广谱的抗肿瘤活性。例如，藤黄提取液(736-1)对体外培养的人体肝癌细胞株有明显的生长抑制作用。其乙醇提取物对小鼠腹水型网状细胞肉瘤(ARS)具有抑制作用，可抑制ARS瘤的精浆酸性磷酸酶(ACP)活性和DNA合成，并影响细胞内多糖(PAS)和琥珀酸脱氢酶(SDH)等成分的含量[26]；乙醇提取物还可抑制人白血病细胞K5652和K562/s的生长，不良反应小[27]。

另外，一些藤黄清水制、山羊血制、荷叶制、高压制和豆腐制的炮制品和生品可治疗巴豆油所致小鼠耳急性炎性反应；藤黄提取液在体外实验中表现出对2型单纯疱疹病毒(HSV-2)的抑制作用[28-29]。

3.2藤黄酸的药理作用藤黄酸是从藤黄分泌的褐色或橙色树脂的干燥物中提取出来的成分。其广谱的抗肿瘤作用主要表现在对肝癌、肺癌、胃癌、鼻癌和胰腺癌等肿瘤细胞株均有明显的生长抑制作用。在对正常的造血细胞和白细胞几乎没有影响的前提下，藤黄酸可以通过抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤转移和血管生成等作用选择性地杀死癌细胞。下面将对藤黄酸的抗肿瘤活性以及抗肿瘤作用机制进行综述。

3.2.1藤黄酸的抗癌作用

3.2.1.1藤黄酸对肝癌的作用端粒酶在维持染色体的末端稳定方面起着很重要的作用。作为一种核糖核蛋白酶，可以在结合了富含鸟嘌呤核苷(G)的端粒末端后，经逆转录酶(hTERT)催化下，以自身的RNA为模板，从而合成端粒。一般情况下，端粒酶在正常成年体细胞中没有活性，其与hTERT水平会随细胞的分化而降低，因此，在高度分化的肿瘤细胞中呈现较高的活性。原癌基因c-Myc是hTERT基因的反式作用因子，在多种肿瘤细胞中均发现有过表达的现象，此基因编码的c-Myc蛋白可促进细胞的增殖和转化。研究发现，藤黄酸既可以下调c-Myc的表达，又降低hTERT的合成。另外，由于hTERT转录后活性受蛋白激酶B(Proteinkinase B，PΚB或AKT)调控，而藤黄酸使端粒酶失活的机制主要是在抑制了473位Ser残基处的AKT磷酸化的基础上，进一步抑制hTERT的824位Ser残基磷酸化，并最终抑制hTERT的活性。因此，藤黄酸可通过抑制人肝癌细胞SMMC-7721的端粒酶活性而发挥抗肿瘤作用[30]。

其次，藤黄酸还能使SMMC-7721细胞中的活性氧(ROS)含量增加，从而使线粒体膜电位降低。随着细胞色素C和凋亡诱导因子AIF(Apoptosis-inducing Factor，AIF)从线粒体中向细胞质中的释放，Caspase依赖性凋亡被激活[31]。进一步研究发现，藤黄酸诱导的癌细胞的凋亡具有选择性，其对癌细胞SMMC-7721的凋亡诱导作用远高于人正常肝细胞LO2，这可能是由于相比较于LO2细胞，SMMC-7721细胞更易于与藤黄酸结合[32]。

此外，藤黄酸对肝癌细胞Hep3B和Huh7的生长亦有抑制作用，IC50值分别为1.8和2.2 μM。经藤黄酸处理后，细胞会发生形态改变和DNA片段化[33]。

肿瘤细胞的转移过程中，侵袭是较为关键的步骤，恶性实体肿瘤除了会发生原位异常增殖外，还会侵袭到邻近部位并向其他组织转移。有文献报道，藤黄酸可抑制肝癌细胞SK-HEP1的增殖、转移和入侵[34]；其机制为抑制整合蛋白b1/rho家族GTP酶信号通路的激活，抑制与细胞骨架和转移相关的肌动蛋白的表达，以及减少细胞侵袭过程中金属蛋白酶MMP-2、MMP-9和转录因子NF-κB的表达[35]。

3.2.1.2藤黄酸对乳腺癌的作用p53蛋白在人体肿瘤细胞中具有极为重要的作用。其失活是多种肿瘤发生和发展的原因。与人双微体蛋白2(Human Double Minute 2，HDM2)的结合就是使p53降解的一条重要途径。研究人员发现，藤黄酸能够使乳腺癌细胞MCF-7(p53野生型)中的p53含量急剧升高，并呈时间和剂量依赖性地抑制HDM2蛋白的表达；反之，若采用siRNA敲除的实验手段或使用p53特异性抑制剂PFT-α则可明显逆转由藤黄酸引起的Bcl-2蛋白水平的降低，并减少细胞凋亡的发生。但在p53缺失型MCF-7细胞中，使用高浓度藤黄酸处理仍然能够使细胞发生凋亡和周期阻滞。以上说明藤黄酸可以呈p53依赖性和非依赖性地诱导细胞凋亡[36-37]。

藤黄酸还可以诱导细胞周期阻滞从而抑制肿瘤细胞的生长。研究发现，在MCF-7细胞中，藤黄酸可以破坏微管结构并引起微管解聚，从而诱导G2/M细胞周期阻滞。此外，藤黄酸也可通过增加p38和JNK的磷酸化水平，诱导MCF-7细胞发生凋亡[38]。

另有研究表明，藤黄酸在低浓度(0.3～1.2 μM)时就可以抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的转移，高浓度(3～6 μM)下可以诱导MDA-MB-231细胞发生凋亡。机制研究显示，藤黄酸通过激活线粒体通路和ROS的累积而诱导细胞凋亡，通过抑制Akt/mTOR信号通路而抑制细胞生长。

大量研究表明，在恶性乳腺癌细胞中，基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的高表达与细胞侵袭和迁移的能力有着较为密切的联系。有报道称，藤黄酸可以抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的黏附、侵袭和迁移的能力，主要就是抑制了细胞中MMP-2和MMP-9的表达并降低了两者的活性。此外，在动物实验中，藤黄酸可浓度依赖性抑制肿瘤细胞的肺转移[39-40]。

3.2.1.3藤黄酸对前列腺癌的作用藤黄酸对体外培养的前列腺癌细胞PC-3也会产生影响。在浓度大于1 μM时，其可浓度依赖性抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡；藤黄酸也可使PC-3细胞发生S期阻滞。此外，藤黄酸可通过阻断PI3K/Akt及NF-κB信号通路，进而抑制由TNF-α诱导的PC-3细胞侵袭[41]。

3.2.1.4藤黄酸对黑色素瘤的作用恶性肿瘤比如黑色素瘤是极易发生转移的，其常转移至肺和脑部，患有黑色素瘤的患者一旦发生远处转移，平均存活时间不会超过9个月。对此，控制肿瘤细胞的侵袭和转移与杀死肿瘤细胞同样重要。有研究表明，藤黄酸很可能通过下调具有高迁移能力的鼠黑色素瘤细胞B16-F10细胞的α-整合素表达水平从而降低该细胞的黏附，以及向小鼠肺部侵袭和转移的能力[42]。

3.2.1.5藤黄酸对肺癌的作用非小细胞肺癌(NSCLC)是呼吸系统中较为常见的一种癌症。在非小细胞肺癌细胞SPC-A1中，藤黄酸能够通过时间和剂量依赖性地抑制端粒酶活性，使凋亡相关蛋白Caspase-9和Caspase-10的表达升高，从而诱导细胞凋亡，抑制细胞生长[43]。

另外，藤黄酸可通过抑制特异蛋白Sp1的磷酸化以及重组人组蛋白去乙酰化酶-1(HDAC1)与Sp1蛋白的结合，进而上调回复引导半胱氨酸丰富蛋白kazal基元(RECK)的表达，最终抑制非小细胞肺癌细胞A549的转移和侵袭。此外，藤黄酸还可以通过抑制TNF-α/NF-κB信号通路而诱导A549细胞发生凋亡[44]。

3.2.1.6藤黄酸对其他实体瘤的作用除了上述研究以外，藤黄酸已被证明对胃癌、直肠癌、宫颈癌和神经瘤等多种实体瘤也具有一定的生长抑制作用。现有证据表明，藤黄酸在体内和体外实验中均能发挥抗肿瘤活性，其作用机制主要为诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭和转移等。

3.2.1.7藤黄酸对白血病的作用白血病的肿瘤细胞是分散于血液和骨髓中的非实体瘤，与治疗会形成局部肿块的实体瘤不同，一些抑制细胞迁移和实体瘤新生血管生成的治疗方案就不适用于治疗白血病。因此，对此研究的重点就在于要开发出能够直接抑制和杀死白血病细胞的药物。

据已报道的研究发现，藤黄酸可以促进Junket淋巴瘤细胞和人急性粒细胞白血病HL60细胞的凋亡，主要是通过与BH3多肽结合位点的结合，而此结合位点在抗凋亡蛋白Bcl-2家族中的Bcl-XL、Bcl-2、Bcl-W、Bcl-B、Bfl-1和Mcl-1这六种蛋白中均有存在[45]。

NF-κB基因缺陷和活性增高会致使很多淋巴癌的发生，因此NF-κB是治疗淋巴癌的一个重要靶点。研究人员发现，藤黄酸可增强肿瘤坏死因子(TNF)和化疗药物对白血病细胞ΚBM-5的凋亡诱导作用，并能抑制NF-κB下游蛋白IAP1、IAP2、Bcl-XL、Bcl-2、c-Myc、CyclinD1和TRAF1的表达。此外，藤黄酸还可与淋巴癌细胞膜蛋白转铁蛋白受体(Transferrin receptor)结合，促进藤黄酸选择性地在淋巴癌细胞中累积。当使用siRNA干扰此蛋白受体的表达后，藤黄酸对NF-κB的抑制作用和诱导凋亡的能力也随之大大降低[46]。

3.2.1.8藤黄酸逆转肿瘤耐药性肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是肿瘤治疗中影响化疗效果的一个重要原因。有研究表明，肿瘤细胞中Survivin基因的表达与其本身对某些化疗药物的敏感性呈相反的关系，据报道，藤黄酸可以使Survivin基因的表达降低从而逆转胃癌细胞对多西他赛的耐药性。

当前，使用一些化疗增敏剂、天然多酚或中药以及反义核酶可逆转肿瘤的耐药性。研究发现，藤黄酸与5-氟尿嘧啶(5-FU)联用比单用藤黄酸或5-FU对人胃癌细胞BGC-823有更高的抑制作用。进一步研究显示，藤黄酸还可调节多种酶的表达，比如5-FU代谢酶，胸苷合成酶，二氢嘧啶二氢激酶(DPD)和乳清酸磷酸转移酶(OPRT)等。由此，藤黄酸可作为化疗增敏剂，与5-FU产生协同抗肿瘤作用[47]。

3.2.2藤黄酸抑制血管生成的作用肿瘤细胞由于自身能够分泌大量血管生长因子从而会不断生成血管并使其快速生长。利用血管生成抑制剂则可以在不给正常细胞造成影响的前提下，特异性地降低肿瘤血管内皮细胞的增殖和活性，控制肿瘤的生长和转移。

血管内皮生长因子(VEGF)具有多功能，不仅可以使内皮细胞的基因表达模式发生变化，加快新生血管的形成，还可以刺激细胞的迁移和分裂，同时延缓细胞衰老，使细胞凋亡被抑制。生长因子VEGF也可以与酪氨酸激酶受体VEGFR-2(KDR/Flk-1)结合，二聚体化后自动磷酸化。活化后的VEGFR-2可激活MAPK及AKT信号通路，促进细胞迁移与增殖。藤黄酸可使VEGFR2在多个酪氨酸残基位点上去磷酸化，同时使AKT、c-Src和粘着斑激酶(Focaladhesion kinase，FAK)的磷酸化受到抑制；此外，藤黄酸可减少VEGFR2对促凋亡蛋白Caspase的抑制作用。藤黄酸以这些方式抑制了内皮细胞的增殖、转移、入侵以及肿瘤血管生成，并诱导凋亡的发生[48]。

3.2.3藤黄酸的神经保护作用研究表明，藤黄酸是神经生长因子受体TrkA的激动剂，可与TrkA特异性结合而发挥神经营养活性。在PC-12细胞中，藤黄酸能够与TrkA结合并诱导其酪氨酸发生磷酸化，进而促进神经轴突的生长；同时，藤黄酸也可以激活PI3K/Akt和MAPK信号通路，阻止神经细胞死亡。

综上所述，藤黄酸抗肿瘤方面的药理作用较为显著，主要包括抑制肿瘤生长、逆转肿瘤耐药性和抑制肿瘤血管生成等。针对藤黄酸的研究是由中国科学家首先发现，并以他们的研究工作为主的项目。藤黄酸的抗癌活性在1949年被陆续发现；上世纪60年代，其分子结构经我国科学家初步确定；1973年，藤黄的抗肿瘤有效成分被证实为藤黄酸和别藤黄酸；上世纪80年代，我国藤黄酸抗肿瘤研究协作组(CGAI)正式确定了藤黄酸的分子结构，并对其在动物体内的抗肿瘤作用以及药代动力学进行了研究，此后进入临床试验。进入21世纪后，中国药科大学等多家单位已在国际刊物上发表了藤黄酸研究方面的论文，获得了国外同行的关注。2004年，中国药科大学藤黄酸抗肿瘤一类新药被确定为国家“863计划”第三批新立项项目。该项目是具有自主知识产权的国家一类新药，并于2003年成功转让给国内知名企业。2012年，由于二期临床试验效果不理想，有关企业暂停了抗肿瘤用药藤黄酸冻干粉针剂的临床试验。

然而，由于前期研究已经证实了藤黄酸在抗肿瘤方面的良好作用，很多中外研究人员仍在对藤黄酸进行研究，期望能够通过药物联用或者剂型改造等方法来克服藤黄酸的缺陷，使其发挥出特有的抗癌作用。同时，藤黄酸的发现和研究也为中药抗癌药物的研发奠定了基础、提供了思路。

3.3Gambogenic acid的药理作用藤黄中的另一个重要成分Gambogenic acid在原药材中含量较高，提取工艺简单、成本较低。近年来，其在抗肿瘤方面的作用也被陆续发现。下面将对Gambogenic acid在抗肿瘤方面的研究进行总结。

3.3.1Gambogenic acid对肺癌的作用研究发现，在A549细胞中，Gambogenic acid可诱导LC3II积累，激活Beclin1，促进P70S6K磷酸化，诱导自噬发生。进一步研究表明，Gambogenic acid能通过降低溶酶体的酸化从而阻止自噬体与溶酶体的结合，激活p53、Bax和Caspase-3，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，从而促进肿瘤细胞死亡。通过RNAi下调Beclin1的表达，可削弱Gambogenic acid对p53、Bax、Caspase-3和Bcl-2的作用，并降低其诱导的细胞死亡效应，这证明Beclin1是Gambogenic acid诱导肿瘤细胞自噬的关键蛋白[49]。

体内研究表明，在A549裸鼠移植瘤模型中，Gambogenic acid处理组与对照组相比，肿瘤的重量和体积均有所减少[50]。同时，与对照组相比，处理组的肿瘤超微结构发生了改变，比如出现空泡、染色体分布异常以及凋亡小体等。经Gambogenic acid给药20 d处理后，处理组出现了典型的凋亡特征，其凋亡指数明显高于对照组。同时，肿瘤的COX-2和VEGF表达与对照组相比也有所降低[51]。这些结果表明，Gambogenic acid可能通过调节VEGF和COX-2的表达，促进细胞凋亡，进一步影响A549肺癌细胞的生长和浸润。此外，体外研究也表明，Gambogenic acid能够阻滞细胞周期，下调CyclinD1和COX-2的mRNA水平，并呈剂量和时间依赖性地诱导A549细胞凋亡。

3.3.2Gambogenic acid对乳腺癌的作用Gambogenic acid可剂量依赖性抑制人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的增殖，诱导细胞发生凋亡。进一步研究表明，Gambogenic acid可导致G0/G1期细胞周期阻滞，激活Fas/FasL和细胞色素C信号通路，使凋亡相关蛋白如Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9和Bax等的表达升高，并通过对线粒体膜的损伤下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。在动物实验中，Gambogenic acid也可抑制MDA-MB-231移植瘤的生长[52]。

3.3.3Gambogenic acid对肝癌的作用研究发现，Gambogenic acid可诱导人肝癌细胞HepG2发生凋亡。通过对细胞和线粒体形态学变化的观察以及凋亡相关通路的检测，发现Gambogenic acid可上调HepG2细胞中的p38和Erk1/2的磷酸化水平，并具有时间和浓度依赖性。同时，其还可在蛋白和mRNA水平上使Bcl-2/Bax的比率升高，激活Caspase-3和Caspase-9，诱导线粒体氧化应激，从而抑制HepG2细胞增殖并诱导其凋亡[53]。

3.3.4Gambogenic acid对胶质瘤的作用Gambogenic acid可特异性地使神经胶质细胞瘤U251细胞周期蛋白CyclinD1和CyclinE的表达降低，阻滞细胞在G0/G1期，抑制肿瘤细胞增殖，同时还可以呈时间和剂量依赖性地促进Caspase依赖的细胞凋亡。Gambogenic acid对U251细胞的促凋亡作用主要通过使表皮生长因子受体(EGFR)的表达水平降低，减少Akt(T308)和GSK3β(S9)的磷酸化而实现。此外，Gambogenic acid还可与LY294002(PI3K/Akt信号通路特异性抑制剂)在U251细胞上产生协同或加合作用[54]。

综上所述，Gambogenic acid的抗肿瘤活性主要是通过调节肿瘤自噬、控制肿瘤细胞凋亡和阻滞肿瘤细胞周期等途径发挥作用。

3.5其他化合物通过筛选发现，另有来自藤黄的2个活性化合物S-33-hydroxygambogic acid和S-35-hydroxygambogic acid能够较好抑制STAT3、AKT和ERK的磷酸化，并且可以抑制Jak2和Jak3激酶的活性(IC50值均接近1 μM)，而对Jak1和Tyk2基本没有抑制作用。因此，可以认为这两个化合物能选择性抑制Jak2和Jak3激酶[58]。

藤黄具有抗原虫和真菌等的广谱抗菌活性。α1-、α2-、β-和γ-藤黄素是从藤黄中分离得到的化合物。前期研究显示，该化合物在抑制革兰氏阳性真菌方面具有显著的药理活性，其中β-和γ-藤黄素在体外能较强地控制非致病性原虫，但抗菌作用与抗原虫作用并不平行；α1-和γ-藤黄酸在各方面与α-和β-藤黄素相似，如抑制革兰氏阳性细菌、对小鼠人工感染葡萄球菌的保护作用、对热及酸碱度的稳定性等[28-29]。

在斑马鱼模型中，毒性明显低于藤黄酸的化合物Morellicacid、Gambogenin和Isogambogenicacid在抑制血管新生方面作用相当。其中，Gambogenin在8 μM到16 μM浓度之间无毒性。体外实验表明，这些化合物在低浓度(0.5 μM)时就能有效抑制HUVEC细胞的转移[60]。

化合物2-acetoxyalphitolic acid、3-acetoxyalphitolic acid、桦木酸(Betulinic acid)和桦木醇(Betulin)为藤黄枝叶中分离得到的化合物，具有抗HIV-1病毒的活性，IC50值分别为15.9、19.8、27.2和11.6 μg/mL。同时，这4个化合物在苯丙酸乙酯诱导的耳肿胀模型中，也显示出一定抗炎作用[61]。此外，化合物Desoxygambogenin和Dihydroisomorellin也具有一定的抗HIV-1活性[62]。

4　结语

现代研究证实，藤黄的主要成分藤黄酸及其类似成分有很强的抗肿瘤活性，相关成果已在《Cancer Research》《Blood》和《PNAS》等一些国际顶级期刊发表，这类成分作为抗肿瘤先导化合物已成为天然产物新药研发的热点之一；藤黄中富含多种生物活性广泛的化合物或组分，其在保健和治疗等方面的作用也引起了广大药学工作者的浓厚兴趣。但是，由于藤黄及其活性成分藤黄酸类化合物在实际应用中表现出较强的毒性，使其成药性受到限制。受到这类成分研究开发的启发，对藤黄属其他植物资源的合理开发和利用、化学成分的分离鉴定及药理作用研究，也为发现新型抗肿瘤先导化合物和药物研发带来了新思路。

我们对藤黄的传统药用历史及其化学成分、药理活性和作用机制进行了系统整理和总结，以期为进一步合理开发利用藤黄及藤黄属其他植物资源提供借鉴和参考。

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(2016-07-05收稿责任编辑：洪志强)

The Research Progress of Gamboge

Zheng Zhaoqing1,2，Zhang Li1,2，Shen Kaikai1,2，Cai Shuangfan1,2，Tan Hongsheng1,2，XuHongxi1,2

(1SchoolofPharmacy，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China; 2EngineeringResearchCenterofShanghaiCollegesforTCMNewDrugDiscovery，Shanghai201203，China)

Garciniahanburyi Hook.f.(Guttiferae)，a tropical plant found in India,Thailand，Vietnam，Cambodiaand Malaysia，has been widely cultivated in Guangdong，Guangxi，Yunnan and Hainan Provinces of China.Gamboge，the dry resin of Garciniahanburyi，has been used as a folk medicine for detoxification，homeostasis and anti-inflammation and as a parasiticide for a long history.In recent years,gamboge and its active ingredients like gambogic acid have shown potent anti-tumor activity，which has become a hotspot in anticancer drug research.This review focuses on the traditional medicinal history of gamboge and the studies of pharmacological activities，as well as the mechanisms of the bioactive compounds from gamboge.

Gamboge；Medicinal history；Chemical components；Pharmacological activities；Mechanisms

国家自然科学基金重点项目(编号：81130069)；国家自然科学基金面上项目(编号：81173485)；国家自然科学基金青年基金(编号：81303266)

郑赵情(1991.12—)，女，硕士研究生，研究方向：中药抗肿瘤机制研究，E-mail：604480809@qq.com

徐宏喜(1961.07—)，男，博士，教授，院长，研究方向：中药活性成分及药理作用机制研究，E-mail：xuhongxi88@gmail.com

R285

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.007