米格列奈钙的合成新工艺

林富荣，秦亮，蒋明（常州大学江苏省先进催化与绿色制造协同创新中心，江苏 常州 364；江苏佳华新材料科技有限公司，江苏 常州 368）

研究开发

米格列奈钙的合成新工艺

林富荣1，秦亮1，蒋明2
（1常州大学江苏省先进催化与绿色制造协同创新中心，江苏 常州 213164；2江苏佳华新材料科技有限公司，江苏 常州 213168）

（S）-2-苄基丁二酸脱水生成酸酐后与顺式全氢异吲哚反应生成米格列奈酸及其异构体副产物酸。将副产物酸分离出并异构化为米格列奈酸；米格列奈酸经成盐得产品米格列奈钙。考察了工艺条件对反应的影响，结果表明：以10mL甲苯为溶剂，5mL乙酸酐为脱水剂，0.03mol （S）-2-苄基丁二酸在110℃下脱水反应1h，酸酐收率可达90.49%；酸酐与顺式全氢异吲哚反应产物收率可达97.60%；用乙酸乙酯对产物米格列奈酸及其异构体副产物酸进行分离后，二者HPLC含量均高于98%；以甲苯为溶剂，回流反应3h，异构体副产物酸异构化为米格列奈酸，转化率达到57.65%；产品米格列奈钙总收率可达67.49%，HPLC含量高达99.25%。中间体和产物结构用1H NMR进行表征确认。

药物；米格列奈钙；合成；异构体；分离

米格列奈钙（mitiglinide calcium），化学名为双（2S）-2-苄基-3-（cis-六氢异吲哚啉-2-羰基）-丙酸一钙二水合物，是由日本橘生制药公司开发的一种Ⅱ型糖尿病治疗药物。与传统药物相比，具有起效更快、疗效更强、给药灵活、安全性高等优点，有“体外胰腺”之美称［1-2］。文献报道的合成方法多以（S）-2-苄基丁二酸为主要原料，依据合成路线的不同可以分为活性酯法、酰胺法和酸酐法。

活性酯法［3-4］是将（S）-2-苄基丁二酸与羟基化合物反应生成二元活性酯，二元活性酯与顺式全氢异吲哚发生选择性酰胺化反应，再经水解得米格列奈酸，酸经成盐得目标产品。该方法反应步骤多，中间体分离与提纯困难，实验处理过程繁琐，目标产品收率低，不适合工业化生产。

酰胺法［5-6］是将（S）-2-苄基丁二酸与咪唑反应生成二元酰胺，二元酰胺与顺式全氢异吲哚发生选择性酰胺交换反应，再经水解得米格列奈酸，这三步反应以“一锅法”法进行，所得米格列奈酸再经成盐得目标产品。“一锅法”简化了实验操作，但二元酰胺活性差，与顺式全氢异吲哚酰胺交换反应收率较低，而且事实上所得产品中仍存在异构体副产物。

酸酐法［7-12］是将（S）-2-苄基丁二酸制备成酸酐，酸酐与顺式全氢异吲哚发生酰胺化反应生成米格列奈酸，酸再经成盐得目标产品。酸酐法中间体酸酐相对易得且反应活性高，工艺简洁，产品收率高。但该法由于酸酐分子中两个羰基的电子与位阻效应差别小，导致酰胺化反应区域选择性差，或存在产品转化为其异构体的现象，所得产物中异构体副产物含量高［4］，进而影响到产品纯度。若能提高该法酰胺化反应的区域选择性，或把酰胺化副产物分离出来，提高产物纯度，最终得到合格产品，则该法将优于活性酯法与酰胺法。

实验以（S）-2-苄基丁二酸为原料，用甲苯代替文献［9-12］中所用的价格高、易挥发的溶剂异丙醚，在乙酸酐存在下经脱水生成（S）-2-苄基丁二酸酐，酸酐与顺式全氢异吲哚发生酰胺化反应，生成米格列奈酸a及其异构体副产物酸b。将米格列奈酸a与异构体副产物b分离，副产物b异构化为米格列奈酸a，由合并所得米格列奈酸a经成盐得产品米格列奈钙。实验不仅对酰胺化产物进行了分离纯化，而且将分离出的异构体副产物异构化为米格列奈酸，使异构体副产物可控的同时有效提高了目标产品的收率。合成路线如图1所示。

图1　米格列奈钙的合成路线

1　实验部分

1.1主要仪器与原料

ARX-500 MHz核磁共振仪，瑞士Bruker公司；岛津 CTO-20A型液相色谱，日本岛津公司；RE52CS-1旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；WRS-2微机熔点仪，上海精密科学仪器有限公司。

（S）-2-苄基丁二酸，工业品，盐城康福生化技术开发有限公司；顺式全氢异吲哚，工业品，盐城康福生化技术开发有限公司；二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、乙酸酐、氢氧化钠、氯化钠、无水氯化钙、盐酸、无水硫酸钠分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

1.2实验步骤

1.2.1（S）-2-苄基丁二酸酐的制备

在 100mL三口烧瓶中加入（S）-2-苄基丁二酸（6.40g，30.77mmol），5mL乙酸酐，10mL甲苯，搅拌回流反应1h，反应结束，冷却结晶，过滤，干燥得白色片状晶体5.29g，色谱分析含量99.20%，收率 90.49%。溶点126.3～126.6℃（文献值［12］：熔点125.3～126.2℃）。1H NMR（500MHz，CD3Cl），δ：2.69～2.74（m，1H），2.91～3.04（m，2H），3.23～3.26（m，1H），3.42～3.48（m，1H），7.17～7.35 （m，5H）。

1.2.2米格列奈酸的制备与分离

将（S）-2-苄基丁二酸酐（5.29g，27.84mmol），70mL二氯甲烷依次加入100mL三口烧瓶中，冰盐浴条件下，缓慢滴加顺式全氢异吲哚（3.59g，28.72mmol）的二氯甲烷溶液，搅拌反应 4h。反应结束，反应液用0.5mol/L HCl溶液洗涤（30mL×3次），然后用饱和食盐水洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱溶剂得淡黄色油状黏稠物8.56g，收率97.60%。油状物中加入50mL乙酸乙酯搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗得白色粉末b，干燥后重3.56g，色谱分析含量98.26%，熔点 164.0～164.2℃（其熔点尚无文献报道）。1H NMR（500MHz，CD3Cl），δ：1.09～1.46（m，8H），1.91～2.14（m，2H），2.56～2.65（m，2H），2.84～3.40（m，7H），7.17～7.28（m，5H）。滤液脱去溶剂得淡黄色油状黏稠物a，重4.75g。色谱分析含量98.45%。1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：1.25～1.57 （m，8H），2.05～2.10（m，2H），2.20～2.21（m，2H），2.78～3.47（m，7H），7.18～7.30（m，5H）。

1.2.3副产物异构化为米格列奈酸

将所得异构体副产物b（3.56g，11.30mmol），40mL甲苯依次加入100mL三口烧瓶中，加热，搅拌回流3h。冷却结晶，过滤，滤饼干燥得b，称重得1.54g，滤液保留；所得干燥固体副产物b再加甲苯回流反应，重复上述步骤两个循环过程，合并每个过程所得滤液，滤液脱溶剂得淡黄色油状黏稠物a，称重得3.20g，色谱含量97.78%。

1.2.4米格列奈钙的制备

合并所得米格列奈酸a（7.95g，25.24mmol），向其中加入10mL无水乙醇溶解，搅拌下滴加氢氧化钠（1.01g，25.24mmol）的水溶液，搅拌反应0.5h。再向反应体系中加入 100mL水，缓慢滴加氯化钙（3.33g，30.00mmol）的水溶液，剧烈搅拌反应2h；反应结束，过滤、干燥得米格列奈钙粗品8.08g。以95%乙醇重结晶得米格列奈钙成品7.31g，色谱含量99.25%，总收率 67.49%。熔点 179.8～186.2℃（文献值［7］：179～185℃），1H NMR（500MHz，CD3OD），δ：1.29～1.51（16H，m），2.07～2.33（6H，m），2.58～3.31（16H，m），7.16～7.27（10H，m）。

2　结果与讨论

2.1脱水剂及溶剂用量对中间体酸酐收率的影响

脱水法是工业上制备丁二酸酐的主要方法之一［13］，实验以（S）-2-苄基丁二酸为原料、甲苯为溶剂、乙酸酐为脱水剂脱水制备（S）-2-苄基丁二酸酐，并在0.03mol （S）-2-苄基丁二酸、反应温度110℃、反应时间1h条件下考察了乙酸酐（过量）及甲苯用量对中间体收率的影响，考察结果如表1、表2所示。

表1　乙酸酐用量对中间体收率的影响

表2　甲苯用量对中间体收率的影响

脱水剂乙酸酐用量增加一方面能促使反应向右进行，另一方面也会因为其对产品良好的溶解性而降低产品的收率。由表1可知，乙酸酐用量由5mL增加到 20mL时，产品收率由 88.09%降到了63.29%，这是因为反应体系中乙酸酐比例的增加对收率的促进作用小于对产品的溶解损失，所以产品收率反而降低。当乙酸酐用量由5mL降到4 mL时，产品收率有所降低，乙酸酐用量进一步降到 3mL时，经液相分析，产品含量由99.18%降到了89.54%，因反应不完全而含有较多未反应的原料，所以乙酸酐用量取5mL为宜。

由表2可知，甲苯用量由10mL增加到30mL时，产品收率由90.49%降到了84.84%，这可能与产品在甲苯中也有一定的溶解性有关。但当甲苯用量由10mL降到7mL时，产品收率由90.49%降到了85.19%，这可能是由于甲苯量少，没有完全使产品析出来所致。所以甲苯用量取10mL为宜。

2.2酰胺化产物米格列奈酸与其异构体副产物的分离

酰胺化产物米格列奈酸a中含有异构体副产物b，虽然二者性质相似，但实验发现，它们在不同溶剂中溶解性存在较大差异，具体情况如表3所示。

由表3可知，产物a在所列有机溶剂中均表现出良好的溶解性，但副产物b在不同溶剂中，溶解性差异较大，并表现出一定的规律性，即在质子溶剂中，b均表现出良好的溶解性，而在非质子溶剂中，其溶解性都很差。根据其分子结构的差异，这应该与分子间氢键的形成有关。在质子溶剂中，a 与b都可以与溶剂形成氢键，所以两者都表现出良好的溶解性；而在非质子溶剂中，a与b均不与溶剂分子形成氢键，但比较两者的分子结构可以发现，副产物b分子中羧基的空间位阻更小，因而分子间氢键作用更强，分子间的内聚力也就更大，所以在非质子溶剂中相对于产物a的溶解性更差。利用这一点可较好的实现产物a与副产物b的分离。实验选用乙酸乙酯对其进行分离。

表3　米格列奈酸与异构体副产物的溶解性

2.3时间对副产物异构化的影响

实验对异构体副产物b异构化为米格列奈酸a进行了研究。在溶剂为甲苯，温度为回流温度下，考察了反应时间对副产物异构化转化率的影响，结果如表4所示。

表4　反应时间对副产物异构化转化率的影响

由表4可知，反应初期，副产物b异构化转化率随着反应时间的增加而增加，当反应时间为 3h时，转化率达到57.65%。大于3h时，转化率几乎不再变化，这可能是因为反应达到了平衡。因此异构化反应时间选为3h为宜。

2.4酰胺化产物处理方法对产品的影响

实验考察了酰胺化产物的不同处理方法对目标产品收率与纯度的影响。方法 1、方法 2、方法 3分别为酰胺化产物未采取分离提纯、采取分离提纯、采取分离提纯并对副产物进行异构化转化为产物这3种方法制备得到的产品情况，结果如表5所示。

由表5可知，方法1酰胺化产物未进行分离纯化操作，与现有酸酐法处理方式相同，所得产品收率可达95.23%，但产品含量只有55.44%，副产物含量高达44.56%，所得产品无药用价值。方法2对酰胺化产物进行了分离纯化操作，所得产品含量高达99.34%，但收率较低，只有46.78%。方法3对酰胺化产物进行了分离纯化操作，并将副产物异构化为产物，所得目标产物含量可达99.25%，产品收率也增加到了67.49%。所以，实验选取方法3作为可用方案。

表5　不同处理方法对产品的影响

3　结　论

以（S）-2-苄基丁二酸为原料，用甲苯替代文献中所用的价格高、易挥发的溶剂异丙醚，脱水反应生成（S）-2-苄基丁二酸酐，考察了溶剂与脱水剂用量对中间体收率的影响，中间体酸酐的收率由文献报道的84.4%提升到了90.49%，且生产成本更低。酸酐与顺式全氢异吲哚发生酰胺化反应，生成米格列奈酸及其异构体副产物酸。将米格列奈酸与其异构体副产物酸分离，再将副产物异构化为米格列奈酸，由合并所得米格列奈酸经成盐得产品米格列奈钙。该工艺路线与原有酸酐法工艺相比，产品纯度由55.44%提升到了99.25%，提高明显；目标产品的收率达到了67.49%。与活性酯法和酰胺法相比，工艺简洁，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。

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A novel process for synthesizing mitiglinide calcium

LIN Furong1，QIN Liang1，JIANG Ming2
（1Jiangsu Advanced Catalysis and Green Manufacturing Collaborative Innovation Center，Changzhou University，Changzhou 213164，Jiangsu，China；2Jiangsu Jiahua Advanced Materials Technology Co.，Ltd，Changzhou 213168，Jiangsu，China）

Mitiglinide acid and its isomer by-product acid were prepared by the reaction of cis-hexahydroisoindoline with acid anhydride which was prepared firstly from （S）-2-benzylsuccinic acid via dehydration. Isomer by-product acid was separated and isomerizated to mitiglinide acid，with which mitiglinide calcium was obtained by salification reaction. The effects of process conditions were studied. It has been shown that the yield of acid anhydride could reach 90.49% with 0.03mol （S）-2-benzyl succinic acid as raw material，10mL toluene as solvent，5mL acetic anhydride as dehydrating agent，and reaction temperature 110℃，reaction time 1h，while the yield of the reaction of acid anhydride with cis-hexahydroisoindoline can reach 97.60%. The HPLC contents of mitiglinide acid and its isomer were both higher than 98% after separated with ethyl acetate. The isomerization conversion rate can reach 57.65% using toluene as solvent and refluxed for 3h. The overall yield of product mitiglinide calcium was up to 67.49% with a HPLC content of 99.25%. The structure of the intermediates and products were characterized by1H NMR.

pharmaceuticals；mitiglinide calcium；synthesis；isomer；separation

TQ 463+.4

A

1000-6613（2016）08-2537-05

10.16085/j.issn.1000-6613.2016.08.37

2015-12-18；修改稿日期：2016-01-21。

江苏省政策引导类计划（产学研合作）-前瞻性联合研究项目（BY2015027-19）。

及联系人：林富荣（1971—），男，博士，副教授。E-mail xinlangnetlfr9@sina.com。