扶正解毒祛瘀法方药择时给药防治非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制的临床研究*

杨佩颖，李小江，张　瑶，于晓宇，贾英杰

（1.天津中医药大学，天津　300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津　300193）

扶正解毒祛瘀法方药择时给药防治非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制的临床研究*

杨佩颖1，李小江2，张瑶2，于晓宇1，贾英杰2

（1.天津中医药大学，天津300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津300193）

［目的］观察扶正解毒祛瘀法方药防治非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制的临床疗效。［方法］采用完全随机化方法，将60例天津中医药大学第一附属医院非小细胞肺癌患者随机分成A组（提前7 d运用“扶正解毒祛瘀”加减方加化疗组）和B组（单纯化疗组），观察“扶正解毒祛瘀”方药提前7天给药对气虚毒瘀型非小细胞肺癌化疗的骨髓抑制发生率、免疫功能、细胞因子及生活质量的影响。［结果］化疗2个周期结束后，在骨髓抑制发生率及骨髓抑制分级方面，治疗组降低骨髓抑制发生率，具有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比较，治疗组白细胞、红细胞Ⅰ度、Ⅱ度人数减少，具有统计学意义（P＜0.05）。在细胞因子方面，第1个化疗周期结束后，两组间细胞因子GM-CSF、IFN-γ比较具有统计学意义；第2个化疗周期结束后，两组间细胞因子IFN-γ比较具有统计学意义（P＜0.05）。在生活质量方面，两组间患者KPS评分变化比较具有统计学意义（P＜0.05）。［结论］提前7 d运用“扶正解毒祛瘀”加减方加化疗与单纯化疗相比，在治疗非小细胞肺癌方面能够有效减轻化疗所致骨髓抑制的发生率，调节细胞因子浓度，一定程度上改善患者的生活质量。

扶正解毒祛瘀法；骨髓抑制；择时给药

化疗是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗手段，含铂类两药联合方案仍然是治疗NSCLC的主要方案，但因其骨髓抑制明显且发生率高，常使部分患者难以耐受而中断治疗，严重影响了治疗的效果甚至导致严重并发症而死亡。因此，寻找有效的治疗NSCLC的方法和药物是医药界的热门课题，而中医药以其多途径多靶点的作用优势已成为一个很重要的研究课题。因此，寻找预防及减轻化疗后骨髓抑制的药物，以保证化疗足量、按时完成便成为NSCLC辅助治疗的重要研究课题。近年来，笔者采用化疗前期联合中药治疗NSCLC化疗所致骨髓抑制，观察对象均来自天津中医药大学第一附属医院2012年1月—2015年6月住院患者60例。现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1纳入标准纳入标准：符合中华人民共和国卫生部2010年8月发布的《原发性肺癌诊断》中的诊断标准，经病理或细胞学诊断的非小细胞肺癌患者；估计生存期超过3个月；一般状况Karnorfsy≥60分；年龄18～75岁；各项检查指标均符合化疗适应证；未接受过放化疗或停止放、化疗＞2个月；中医证候为气虚毒瘀型患者

1.2排除标准合并严重的心脑血管疾病，或精神障碍等疾病；无血液病及骨髓转移瘤侵犯者；参加其他药物临床试验者；因感染、免疫等其他因素引起的白细胞减少症患者；妊娠妇女、哺乳期妇女。

1.3中止、剔除标准未能按治疗方案执行者；研究过程中出现Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的患者，应立即中止试验，按医疗常规要求对症处理，应将其最后一次血常规检测视为停药期检测结果（终点检测），并完成其他疗效评定和安全性评定指标的检测；出现严重不良事件/不良反应；治疗过程中患者拒绝治疗或中途退出试验、失访或死亡的病例。

1.4中医证候诊断标准中医证候诊断（辨证）标准参照中国中西医结合研究会老年病专业委员会制定的《虚证辨证标准》，中国中西医结合研究会血瘀证专业委员会制定的《血瘀证诊断标准》，国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》，《中医证候辨证规范》。

气虚证候：神疲懒言，倦怠乏力，语声低微，舌体胖大，脉虚无力。

热毒证候：发热面赤，心烦口渴，咳吐脓血，疮疡疔痈，舌红苔黄，脉数洪大。

血瘀证候：舌质紫暗或舌体瘀斑、瘀点，脉络瘀血（诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗，皮下瘀斑，或腹部青筋外露），病理性肿块，刺痛、痛有定处、拒按，肌肤甲错，肢体麻木，脉涩、无脉或沉弦、弦迟。

以上每一证候需至少兼具备1项，气虚毒瘀证诊断方可确立。

1.5一般资料两组治疗前男女性别比例、年龄、化疗方案、KPS评分各项指标比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

2　治疗方法

采用完全随机化方法，将合格病例通过SAS软件PROC PLAN过程得出随机数字，按1∶1比例分成A组（提前7 d应用中药联合化疗组）、B组（单纯化疗组）。

2.1治疗组治疗组治疗方案（即提前7 d运用“扶正解毒祛瘀”加减方加化疗组）：先于化疗7 d开始即使用“扶正解毒祛瘀”方药口服，直至1个疗程化疗周期结束。“扶正解毒祛瘀”方组成：姜黄15 g，郁金10 g，蜂房15 g，夏枯草10 g，生牡蛎30 g，白花蛇舌草15 g，黄芪30 g，太子参15 g。每日1剂，水煎，取汁300 mL，分2次口服。

2.2对照组对照组治疗方案（即单纯化疗组）：化疗方案采用含铂方案，可分别选用NP、TP、GP、DP方案治疗，2个化疗周期为1个疗程。

两组基础治疗相同，主要包括常规化疗支持治疗、保肝等对症治疗。观察期间不予输血，不予使用集落细胞刺激因子、重组人促红细胞生成素、重组人促血小板生成素及其它任何对血细胞有影响的中西药物

3　疗效观察

3.1观察指标

3.1.1骨髓抑制发生率及骨髓抑制分级观察治疗前后及两组治疗后外周血白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板计数变化及比例的变化，骨髓抑制的分度采用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。

3.1.2细胞因子观察两组治疗后粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）的变化、γ-干扰素（IFN-γ）。

3.1.3生活质量评定观察治疗后两组卡氏评分《体内状况计分标准》：治疗后KPS评分增高≥10分者为升高；减少≥10分者为降低；增高或减少＜10分者为稳定。

3.2统计学方法采用SPSS 22软件进行统计。计量资料统计描述采用均数±标准差（±ss）描述，重复测量的计量资料比较采用重复测量方差分析；计数资料用构成比或率来描述，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.3治疗结果

3.3.1骨髓抑制疗效比较化疗2个周期结束后，治疗组发生骨髓抑制6例，其发生率为20%，对照组发生骨髓抑制14例，其发生率为46.7%。两组比较，治疗组降低骨髓抑制发生率，具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　两组骨髓抑制发生率Tab.1　The incidence of bone marrow suppression between two groups

参照WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，化疗2个周期结束后，治疗组白细胞、红细胞、血小板及粒细胞Ⅰ、Ⅱ度毒性反应人数较对照组减少，其中，与对照组比较，治疗组白细胞、红细胞Ⅰ度、Ⅱ度人数减少，具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　两组骨髓抑制分级Tab.2　Myelosuppression grade levels between two groups

3.3.2治疗后细胞因子比较治疗前，治疗组和对照组各细胞因子差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。第1个化疗周期结束后，与对照组比较，治疗组能升高GM-CSF、IFN-γ浓度，有统计学差异（P＜0.05）。在第2个化疗周期结束后，与对照组比较，治疗组IFN-γ浓度升高，有统计学差异（P＜0.05），其余细胞因子两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3　两组治疗前后细胞因子的变化Tab.3　The Changes of cytokines before and after treatment between two groups

3.3.4两组治疗后生活质量评定疗效比较经Wilcoxon秩和检验，Z=-3.358，P=0.001，与对照组比较，治疗组KPS评分改善，具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗后KPS评分变化Tab.4　KPS score changes after treatment between two groups

4　讨论

全国肿瘤登记中心［1］发表了中国癌症统计数据，2015年有4 292 000例癌症新发病例，28 14 000例癌症死亡，肺癌成为最常见癌症，也是癌症死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，仅有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70%的患者在就诊时已属局部晚期或是出现远处转移，失去手术治疗机会，含铂两药联合的化疗成为中晚期肺癌主要的治疗手段之一，临床研究显示化疗延长了晚期NSCLC的生存期。而骨髓抑制是化疗引起的常见的毒性反应［2］，其表现为不同程度的贫血、出血及感染，甚至使患者因惧怕毒副反应而放弃治疗，造成肿瘤患者不能按时足量完成化疗。目前西医主要依靠集落刺激因子（CSF）来治疗化疗后骨髓抑制，虽然其具有见效快、有效率高、应用普遍等优点，但其不良反应多、效果不持久的缺点也是不可忽视的。

现代医家公认的恶性肿瘤的基本病机为“本虚标实”，化疗为药毒之邪，中伤脾胃，脾胃运化失常，水谷之精微物质缺乏，气血生化无源致气血两虚，气虚无以推运血行、阴血亏虚，脉道艰涩，血流不畅、阳虚生内寒，血遇寒则凝滞等致血液瘀滞骨髓。而化疗作为一种药毒，在其“以毒攻毒”治疗恶性肿瘤的同时，加重了瘀毒互结的病理过程，故在扶正同时活用解毒化瘀药物。故本病主要表现在虚、瘀、毒三个方面。目前关于中医药防治化疗后骨髓抑制的临床研究报道已有很多，基于文献分析，已有大量临床研究证明，中药对化疗后骨髓抑制的作用在治法上从整体出发，以辨证施治为基础，大多以“益气养血，补益脾肾”为基本治则防治骨髓抑制发生率，促进血象的恢复［3-5］，兼顾祛瘀，但涉及解毒者较少。郑召鹏等［6］采用黄芪多糖联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，结果发现注射用黄芪多糖可预防及减轻化疗后骨髓抑制，具有一定的骨髓保护作用。杨容华等［7］观察黄芪注射液足三里穴位注射对卵巢癌化疗患者骨髓抑制的防治作用，结果发现疗程结束后两组比较，治疗组在白细胞、中性粒细胞及血红蛋白数目方面优于对照组，差异具有统计学意义。

造血生长因子的作用是协同调节干细胞和各系祖细胞的增殖及其分化，满足血液循环的需要，并与骨髓中的HSCs共同形成HSC壁龛［8］。细胞因子是一类具有高活性多功能的多肽、蛋白质或糖蛋白，在造血系统、免疫系统、炎症反应等过程中具有重要作用，在某些因素的刺激下合成并分泌，能够起到调节细胞增殖分化及调控生理功能的作用。细胞因子及其受体的相互作用和信号转导是目前造血调控的一大研究热点［9］，许多细胞因子TPO、EPO、GM-CSF等都与造血系统有密切关系，而对机体调控的影响取决于各种因子相互作用的总和。促红细胞生成素（EPO）是一种特异性作用于红系祖细胞的激素糖蛋白，能特异性刺激红系造血细胞的生长、分化和增殖［10］。EPO能够促进红细胞生成，刺激骨髓造血功能，及时有效地增加红细胞的数量［11］，是与“补血”密切相关的基因及细胞因子。TPO是体内调节血小板生成的调节因子，此外TPO还具有显著的早期造血调控作用，促进红系和巨核系在内的各系干细胞增殖［12］。后来越来越多的实验证实TPO还有其他更广泛的作用，资料表明TPO不仅作用于早期巨核细胞系还作用于更多的原始造血干细胞，可以广泛扩增干细胞的数量，加速干细胞进入细胞周期［13］。GM-CSF一种具有广谱效应的多肽类生长因子，在调节造血和白细胞生成等方面具有重要作用，可作用于造血干祖细胞，促进其增殖分化；刺激粒、单核-巨噬细胞生长和成熟，同时也有促进巨核细胞生长的作用，对红细胞的生长亦有辅助协调作用。γ-干扰素具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性，IFN-γ在骨髓造血干细胞中也可有少量表达，与受体结合可激活JAK-STAT通路，从而增加酪氨酸激酶的产生，使造血干细胞分化的T细胞数量增多［14］。化疗药可导致细胞因子网络紊乱，而中药通过调节细胞因子的分泌和表达从而防治化疗后骨髓抑制的作用是十分复杂的。姜涛等［15］以健脾、调肝两法组方的归脾汤和逍遥散对辐照后骨髓抑制小鼠的外周血象均有修复作用，并能有效调节血清中TPO、EPO、GM-CSF的表达，从而促进辐照后骨髓抑制小鼠造血功能的恢复。冯立志等［16］观察健脾补血方对lewis肺癌小鼠化疗后血清中红细胞生成素、血小板生成素以及粒-巨噬细胞集落刺激因子的影响，结果发现健脾补血方能下调Lewis肺癌小鼠化疗后血清中EPO浓度，上调血清中TPO和GM-CSF浓度，以改善化疗后骨髓抑制小鼠的造血功能。姜涛［17］观察根据调肝生血法而确立的柴胡生血方（自拟）和逍遥散，补心生血法而确立的炙甘草汤，补脾生血法而确立的归脾汤，以及补肾生血法而确立的左归丸、右归丸对小鼠外周血象，血清EPO、TPO、GMCSF，骨髓CD34+以及对骨髓组织修复等方面的不同影响，结果发现补肾生血法和调肝生血法能促进骨髓抑制小鼠造血功能的恢复，在恢复外周血象，调控血清TPO、EPO、GM-CSF水平，增加骨髓CD34+细胞数量，修复骨髓组织方面具有更明显的优势。Th细胞是人体中一种非常重要的免疫调节细胞，Th1能够分泌IFN-γ因子，本研究在化疗2个疗程后，扶正解毒祛瘀方药升高IFN-γ因子，可能一定程度上调节肿瘤患者化疗所致的免疫抑制，有待于进一步研究。

本研究采用以扶正解毒祛瘀法为原则的中药，其中黄芪、太子参滋阴益气，扶正抗癌；夏枯草、生牡蛎、白花蛇舌草清热解毒、软坚散结；姜黄、郁金行气散结、活血祛瘀；蜂房搜剔络脉中之瘀毒。全方祛邪而不伤正，全面调节身体内环境的平衡。前期临床及基础研究表明，消岩汤于化疗前应用能有效缩小瘤体大小，增加抑瘤率，显著改善患者生活质量，增强患者的免疫功能，其中于化疗前7天应用消岩汤效果最佳［18-20］。本研究突破了单纯扶正的治疗思路，酌以解毒化瘀药物，突出了中医的“治未病“思想，择时给药，结果显示能够明显减少骨髓抑制的发生，同时能够有效提升骨髓抑制患者血象，调节细胞因子，改善生存质量，结合前期大量临床工作可以初步得出，“扶正解毒祛瘀”法联合化疗，在治疗气虚血瘀型非小细胞肺癌方面具有明显优势，为患者顺利完成化疗、提高患者生存质量都有很大的帮助。

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（本文编辑：滕晓东，张震之）

Clinical research on the traditional Chinese medicine of Fuzheng jiedu Quyu method to choose time for the prevention and treatment of bone marrow suppression caused by chemotherapy in non-small cell lung cancer

YANG Pei-ying1，LI Xiao-jiang2，ZHANG Yao2，YU Xiao-yu1，JIA Ying-jie2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objectives］To observe clinical efficacy of the prevention and treatment bone marrow suppression caused by chemotherapy by traditional Chinese medicine of Fuzheng Jiedu Quyu method.［Methods］Using completely randomized method，60 cases of The First Affiliated Hospital of Tianjin Universi of Traditional Chinese Medicine non-small cell lung cancer patients were randomly divided into group A（7 days in advance using traditional Chinese medicine of Fuzheng Jiedu Quyu method joint chemotherapy group）and group B （pure chemotherapy group）.We observe Chinese herbal 7 days in advance to bone marrow suppression in patients with non-small cell lung cancer chemotherapy the incidence of cytokines，immune function，and the influence of the quality of life.［Results］Chemotherapy after two cycles，the incidence of bone marrow suppression and bone marrow inhibition of classification，treatment group reduce the incidence of bone marrow suppression，it has statistical significance（P＜0.05）；compared with control group，treatment group decline in WBC and RBC 1，2 degrees，it has statistical significance（P＜0.05）.After the first cycle of chemotherapy，in the aspect of cytokines，cell factor gmcsf，between the two groups of IFN-gamma is statistically significant.In terms of quality of life，patients KPS score comparison between the two groups have statistical significance（P＜0.05）.［Conclusion］Compared with the pure chemotherapy，using Chinese medicinec 7 days in advance combination chemotherapy can effectively reduce non-small cell lung cancer incidence of bone marrow suppression caused by chemotherapy，regulate cytokine concentrations，and to some extent improve the patient's quality of life.

Fuzheng Jiedu Quyu method；bone marrow suppression；time-choosing administration

R734.2

A

1672-1519（2016）05-0265-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.05.03

国家自然科学基金资助项目（81273937）；天津市抗癌重大专项攻关计划项目（12ZCDZSY15800）；天津市科委自然科学基金青年项目（13JCQNJC10900）。

杨佩颖（1982-），女，博士在读，主治医师，主要研究方向为中西医结合肿瘤学。

贾英杰，E-mail:jiayingjie1616@sina.com。

2016-01-13）