糖皮质激素在器官移植中的临床应用进展Δ

陈文倩，杜雯雯，王晓星，李朋梅，王晓雪，崔　刚，张相林

(中日友好医院药学部，北京　100029)



糖皮质激素在器官移植中的临床应用进展Δ

陈文倩*，杜雯雯，王晓星，李朋梅，王晓雪，崔刚，张相林#

(中日友好医院药学部，北京100029)

糖皮质激素已在临床应用60余年，由于其抗炎-免疫作用强大，虽然各领域新药相继被研发，但至今其仍作为治疗方案中的重要部分在临床广泛用于治疗过敏、哮喘、自身免疫病、脓毒症和器官移植等疾病，在对症治疗及危急重症治疗方面发挥着不可替代的作用。在器官移植术后免疫抑制治疗中，糖皮质激素是联合用药方案中的重要组成部分。钙调酶抑制剂(环孢霉素A/他克莫司/西罗莫司)+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)+糖皮质激素[泼尼松(hydroprednisone，PRED)/泼尼松龙(prednisolone，PREDL)]组成的三联疗法是目前权威的器官移植免疫抑制治疗用药方案，联用的各药作用于淋巴细胞激活的不同时期而发挥着协同作用，研究结果显示，停用糖皮质激素后的排斥反应发生率明显升高[1-2]。尽管新的免疫抑制剂陆续上市，糖皮质激素在免疫抑制治疗中仍占据重要地位。2009年美国器官获取与移植网络及移植受者科学登记处报道，66.9%的肾移植患者处方用药中包含PRED/PREDL[3]。我国也有较大比例的肾移植患者使用PRED/PREDL进行免疫抑制治疗，2010年1月—2012年3月中日友好医院泌尿外科行免疫抑制剂治疗药物监测的肾移植患者中，约40%患者的免疫抑制治疗方案中包含PRED/PREDL。但是，目前糖皮质激素的研究及其应用仍存在诸多盲区。糖皮质激素作用环节复杂、靶点多，其药理机制仍未完全阐明，因此，长期或大剂量应用糖皮质激素可导致多种不良反应，包括皮肤变薄和紫癜，类库欣表现和体质量增加、睡眠障碍和心境改变，糖尿病，心血管疾病风险增加，血压升高，骨质疏松、骨折风险增加、骨质坏死、肌病等。这些不良反应一直未得到有效控制，而大多数不良反应与给药剂量和持续时间密切相关，但有研究结果显示，即使给予较低剂量的糖皮质激素，仍可能产生如骨质流失等不良反应[3]。在器官移植的免疫抑制治疗方案中，需长期给予糖皮质激素以防止发生排斥反应，目前国内外器官移植患者中的糖皮质激素的给药方案均为医师凭经验制订，不同的医疗机构往往存在差异，其给药剂量、给药频率及撤回时间尚存争议。现对糖皮质激素在器官移植中的临床应用进行综述，明确糖皮质激素免疫抑制作用机制，阐述其临床应用现状，以探索其在免疫抑制治疗中的合理应用。

1　糖皮质激素的免疫抑制作用机制

糖皮质激素的免疫抑制机制主要是通过激活或抑制多种细胞因子、细胞因子受体、细胞凋亡因子、趋化因子、黏附因子、T细胞增殖等，产生抗炎-免疫反应[4]。其中，细胞因子是维持免疫系统平衡的重要介质，细胞因子网络提供的局部环境决定着T淋巴细胞的分化方向。虽然目前免疫抑制剂的药效学监测靶点多集中于T淋巴细胞活化和增殖[5-6]，但是，近年来越来越多的研究结果显示，细胞因子水平与免疫排斥的发生具有相关性，其是可能用于预警排斥反应发生的生物标志物。糖皮质激素产生的免疫抑制作用主要以基因组机制调控抗炎基因和前炎症基因的表达[7]。基因组机制需经过耗时的信使核糖核酸转录和翻译过程，目前机制途径较为明确。基因组机制包括转录激活和转录抑制(见图1)[8]，均需要糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)的参与。游离的糖皮质激素通过被动转运途径进入细胞质中与GR结合形成复合物，GR-激素复合物解离热休克蛋白(HSP90)后进入细胞核，并形成二聚体，与被称为糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response element，GRE)的特异DNA序列结合，激活目的基因的表达，产生转录激活作用。对进入细胞核内的激素-GR复合物可与促炎转录因子核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)和AP-1相互作用，NF-κB在脱去IκB后进入细胞核，与DNA结合调控多种免疫炎症相关因子的表达，GR与活性NF-κB结合使其失活，从而抑制这些因子的表达，产生转录抑制作用，而GR与AP-1的作用机制目前尚不完善。目前的研究结果表明，通过上述作用途径，糖皮质激素可诱导白细胞介素(interleukin，IL)-10、转化生长因子β等抗炎细胞因子和抑制IL-1、 IL-2、IL-6、IL-12、γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)等前炎症细胞因子的表达，进而影响免疫平衡状态。其中，在动物模型中很早就证实IFN-γ转录和表达水平的升高与免疫排斥相关[9]。最新的研究结果显示，IFN-γ及CD4+细胞中的IL-2水平与肝移植患者发生急性排斥反应显著相关，其是进行药效学监测的重要标志物[10]。此外，外周血及移植器官中的IL-10水平与移植后排斥反应的发生有关，如儿科肝移植术后4周出现排斥反应的患者血液循环中IL-10的表达和转录都显著低于正常患者[11]。因此，多种细胞因子受糖皮质激素调节，并可作为免疫抑制作用效果相关的潜在生物标示物，是评价糖皮质激素免疫抑制效果的重要指标。

图1　糖皮质激素的基因组机制模式图(其中包括与GRE合的转录激活作用和与转录因子NF-κB结合产生的转录抑制作用)

2　糖皮质激素在免疫抑制联合治疗中的应用

免疫抑制治疗可分为诱导治疗方案和维持治疗方案。诱导治疗在移植术前或术中开始，其用药包括生物抗体、钙调磷酸酶抑制剂、抗代谢药或抗增殖药，以及糖皮质激素；维持治疗方案包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和1种抗增殖药或抗代谢药(如硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯)。全身照射在实体器官移植受者中是诱导免疫抑制的最早治疗策略之一。随后，从20世纪60年代至80年代早期，肾移植受者主要使用硫唑嘌呤联合皮质类固醇激素作为维持治疗方案，这种治疗方案的结局是同种异体移植肾1年存活率为50%，患者生存率为80%～90%。20世纪80年代后期，一些试验结果显示环孢素A能改善同种异体移植肾存活率后，上述方案出现了改变。此后MMF、他克莫司和西罗莫司的相继问世使大量免疫抑制剂组合被用于维持治疗。目前，器官移植术后常规三联免疫抑制剂(他克莫司、MMF、PRED)仍是主要的抗排斥方案，多中心、随机、对照试验和Meta分析结果显示，三联免疫抑制方案治疗的患者，其术后1年同种异体移植肾存活率>90%，且急性排斥反应发生率<20%。

PRED用于防止器官移植排斥反应的一般用法为：口服给药，术前1～2 d开始给药，1日100 mg，术后1周改为1日60 mg，以后逐渐减量。关于肾移植术后皮质类固醇激素的最佳剂量或维持方案尚无共识，Uptodate数据库推荐的用法为：三联免疫抑制方案中，移植术后最初3 d给予口服PRED 1 mg/(kg·d)，随后第1周减量至20 mg/d；此后日剂量每周减少5 mg，15 mg/d给药1周，10 mg/d给药1周，最后为5 mg/d给药。在没有急性排斥反应发生的情况下，一般在肾移植术后1个月将皮质类固醇激素减量至5 mg/d。国内的用药方案为：糖皮质激素通常在移植术后逐渐减量至0.25 mg/kg，然后长期维持；肾移植后第1年一般不完全停用糖皮质激素，大部分用量为5～10 mg/d，发生排斥反应时可增加用量至10～15 mg/d，一般不超过20 mg/d[1]。发生急性排斥反应的一线治疗为糖皮质激素冲击治疗，给予3～5 d甲泼尼龙1 g或500 mg的冲击治疗，然后改为口服PRED 1.0～0.5 mg/(kg·d)，逐渐减量至冲击前的剂量。

为了最大程度降低毒性和减少总免疫抑制剂的用量，国内外器官移植中心已尝试缓慢减量并最终撤除皮质类固醇激素。仅患者出现不可控制的不良反应(包括血糖控制恶化或高胆固醇血症、血压控制困难、严重的易激惹性或躁狂障碍)且移植情况稳定时，才可考虑停用或改为隔日使用皮质类固醇激素。然而，没有研究证实隔日使用糖皮质激素能减少其相关不良反应。与持续使用PRED 5 mg/d相比，撤除皮质类固醇激素不能改善胰岛素敏感性[12]。撤除皮质类固醇激素可能会放大硫唑嘌呤、MMF或霉酚酸的骨髓抑制作用，需监测白细胞计数。糖皮质激素的撤除需逐步减量，撤除前PREDL的用量为10～15 mg/d，第1次减少至5 mg/d，2～4周后第2次减为2.5～5 mg/d，至2.5 mg/d时，继续应用4周，然后改为2.5 mg隔日服用，再用4周后可以撤除。撤除糖皮质激素后，应调整其他免疫抑制剂的用量。

3　糖皮质激素的撤除

由于糖皮质激素的不良反应明显，影响长期用药患者的生活质量，多项研究对避免使用或及时撤除糖皮质激素后的有效性和安全性进行了评价。研究数据表明，成人肾移植患者术后早期(前几周内)停用糖皮质激素可增加急性排斥风险，并且可能降低同种异体移植物长期存活时间[13]。权威指南并不推荐在肾移植患者中使用这种撤药方案[20]，糖皮质激素是否可在移植后早期(前几周内)安全地撤除或彻底避免使用尚存争议[13-14]。多项随机对照试验结果表明，不使用糖皮质激素的免疫抑制治疗使急性排斥风险增加，但在5年期随访中，患者生存率与使用糖皮质激素患者相近[15-19]。一项循证研究结果显示，急性排斥的发生率方面，撤除糖皮质激素的患者较维持性糖皮质激素治疗的患者高(RR=1.56，95%CI=1.31～1.87，P<0.01)，而2组患者激素抵抗性排斥反应发生率、生存率、移植物存活率等方面的差异无统计学意义[20]。但一项纳入387例肾脏移植患者的随机对照试验结果显示，在接受抗体诱导及他克莫司、霉酚酸酯治疗的基础上，撤除糖皮质激素比持续使用糖皮质激素的慢性移植肾肾病的患病率更高(10% vs. 4%)[21]。提示撤回糖皮质激素对抑制效果的不良影响可能需要长期随访才能明确。目前，权威指南在肾移植患者中不使用糖皮质激素或早期撤回方面尚存在争议。例如，改善全球肾脏病预后组织2009年的指南中建议，对于免疫排斥风险低并同时接受诱导治疗的患者，可在移植后第1周停止使用糖皮质激素[14]。与之相反，澳大利亚肾病指南委员会指南中则提倡持续使用低剂量PREDL[22]。2008年美国仅67%的肾脏移植受者出院时医师开具了PRED。而2009年澳大利亚/新西兰98%肾移植受者使用PRED作为初始治疗方案，在移植术后24个月仍有90%患者维持使用此用药方案。心移植患者中是否撤除糖皮质激素的研究情况与肾移植类似，糖皮质激素的撤回在短期、中期对患者移植生存率无明显影响，但长期影响尚不明确。一项纳入32例低风险心脏移植受者的随机对照试验结果显示，移植术后6个月未使用糖皮质激素患者的排斥率与使用糖皮质激素患者相似，但前者肌肉力量有所改善、骨质流失减少，但尚无长期随访数据[23]。国际心肺移植学会在对心脏移植患者的护理指南中指出，糖皮质激素的撤回仅应用在近期没有发生排斥反应的情况下(如移植术后6个月)。肺移植患者急性排斥反应的发生率高于其他器官移植患者，因此，肺移植患者普遍采用包含糖皮质激素在内的三联药物治疗，少见糖皮质激素撤回的情况。肝移植免疫原性不如其他固体器官移植，并且糖皮质激素被认为可增加丙型肝炎病毒复制，因此，避免使用或撤回糖皮质激素在肝移植患者中更为常见[3]。总之，关于器官移植术后尤其是肾移植、心脏移植术后早期撤除糖皮质激素是否会导致慢性移植物损害、是否影响长期效果、其利弊关系究竟如何，应至少进行5年的大样本量的研究后方能确定。

4　糖皮质激素的个体化给药

肾移植术后糖皮质激素的个体化给药一直是悬而未决的难题。研究结果显示，PREDL的药动学存在较大个体差异，且长期用药存在诸多不良反应。解决糖皮质激素的个体化给药需从药效学指标入手。其他免疫抑制剂如环孢素A、他克莫司、霉酚酸等，临床均会进行常规血药浓度监测，对暴露量进行监控；而传统观点认为糖皮质激素的治疗窗较宽，并且血药浓度与效应的相关性尚存争议，无需对其进行血药浓度监测[3]。但是，对药效学指标的监测已逐渐得到重视，有研究结果表明，即使将免疫抑制剂的血药浓度控制在有效浓度范围内，仍有一定的移植患者发生排斥反应，而在对细胞因子进行监控后，急性排斥反应发生率显著降低[11]。监测移植患者的细胞因子是避免排斥反应发生的有效手段，但由于缺乏药物暴露与细胞因子水平的定量关系而并未用于个体化给药。因此，对糖皮质激素进行药动学/药效学模型分析、结合药效学监测，是实现糖皮质激素个体化给药的有效途径。在建立药物暴露与免疫抑制生物标示物之间的定量关系的基础上，通过监测药效指标，结合贝叶斯(Bayesian)反馈法能预测不同给药方案中PRED/PREDL的药效学变化，从而调整个体化给药方案。

5　展望

多年来，器官移植术后糖皮质激素的临床应用仍面临着用药方案标准不统一、缺乏个体化给药调整等问题。尤其是对糖皮质激素药动学、药效学及药物基因组学的研究有待深入，其系统的定量关系尚不完善，因此，其个体化给药问题多年来悬而未决。而与新药研发相比，优化“老药”的临床应用则事半功倍。当前新药研发成本增幅明显，而糖皮质激素等“老药”的研究基础扎实，优化其给药方案从而最大发挥其效果，无疑是投入小而临床应用价值巨大的研究模式。

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2016-06-14)

国家自然科学基金青年项目(No.81302843)

主任药师，副教授，硕士生导师。研究方向：个体化给药与临床药理学。E-mail：zryhyyzxl@126.com

R977.1+1

A

1672-2124(2016)07-0871-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.003

*主管药师。研究方向：治疗药物监测、临床药动学和药效学。E-mail：chenwq08@126.com