单克隆抗体药物的药代动力学研究进展

郭建军，王丽丽，张　琪，张奥博，朱　晶，赵永跃，张炳旭，卜海之

(1.苏州圣苏新药开发有限公司，江苏 苏州　215104；2. 苏州市药代动力学与药效学工程技术研究中心，江苏 苏州　215104)



单克隆抗体药物的药代动力学研究进展

郭建军1,2，王丽丽1,2，张琪1,2，张奥博1,2，朱晶1,2，赵永跃1,2，张炳旭1,2，卜海之1,2

(1.苏州圣苏新药开发有限公司，江苏 苏州215104；2. 苏州市药代动力学与药效学工程技术研究中心，江苏 苏州215104)

中国图书分类号：R-05；R392.11；R969.1

摘要：单克隆抗体药物在近30年时间里经历了快速的发展。由于极大的理化和生物学特征差异，单克隆抗体和传统小分子药物在药代动力学的特征和形成机制上具有非常大的不同。充分了解这些机制和特征可以有效地指导单克隆抗体药物的筛选和开发，并支持其安全性的评估和临床给药方案的设计。该文的目的就是从吸收、分布和消除等几个方面对单克隆抗体药物的药代动力学的特征和机制，以及其人体药代动力学的预测进行综合的归纳和阐述。

关键词：单克隆抗体；药代动力学；吸收；分布；消除；人体药代动力学预测

抗体是由B淋巴细胞分化形成的浆细胞合成的免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)。每个B淋巴细胞在成熟至浆细胞的过程中，通过随机重排产生独特的抗原受体基因。机体受到某个抗原刺激后，大量的B淋巴细胞都会参与免疫反应，从而产生多种多样的抗体，这样的“抗体群体”被称为多克隆抗体。通过分子生物学手段则可得到由单一B细胞克隆产生的高度均一的抗体，称为单克隆抗体(单抗, monoclonal antibody, mAb)。相对于多克隆抗体，单抗的优势在于其理化特性、生物活性及抗原表位的单一性，因此易于进行药效学和安全性评价，并较好地控制生产质量。由于单抗与靶标的结合具有极高的特异性和强度，预期其具有良好的药效和安全性。1986年，全球首个治疗性单抗莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)由美国FDA批准上市。其后，直到1994年全球第二个治疗性单抗阿昔单抗(abciximab)面世，单抗药物才进入发展的快车道[1]。迄今，已有30余个单抗药物成功上市，据估计还有超过350个单抗处于不同阶段的临床试验中[2]。

新药的研发过程中，药代动力学的研究具有极其重要的意义，如指导药物的筛选和开发，并支持其安全性的评估和临床给药方案的设计。单抗药物与传统的小分子药物相比，具有极为不同的理化特性，如其分子质量、体积和极性都远大于小分子。这些特性使得单抗药物在吸收、分布和消除等过程上迥异于小分子药物。另外，单抗与靶标之间的特异性结合也可以极大地影响单抗药物的消除等过程。本文的目的就是从吸收、分布和消除等几个方面对单抗药代动力学的机制和特征，及其人体药代动力学的预测进行综合的归纳和阐述。

1抗体药物简介

抗体整体上呈现为Y型构型，具有两条重链和两条轻链，由二硫键连接。抗体在结构上可分为Fab和Fc段， Fab段由轻链和部分重链构成，具有与抗原结合的能力；而Fc段则由剩余的重链部分构成，可与补体C1q分子或效应细胞(如自然杀伤细胞和巨噬细胞)表面的Fcγ受体结合以激活相应的免疫应答，即补体依赖的细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity, CDC)或抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)。根据重链的类型，抗体分为5类，即IgA(α 链)、IgD(δ 链)、IgE(ε 链)、IgG(γ 链)和IgM(μ 链)。其中IgG约占血清免疫球蛋白总量的85%，又分为1、2、3、4四个亚型。人体内的自然抗体中，IgG1、IgG2和IgG4的半衰期约为21 d，而IgG3和其它Ig的半衰期在2.5~7 d范围内[3]。因此，目前开发的单抗药物基本上都是IgG1、IgG2和IgG4这3种类型。本文所讨论的药代动力学机制和特征的对象都是IgG。

早期，科学家们开发的单抗多为鼠源抗体(fully-rodent mAb)如莫罗单抗-CD3或嵌合抗体(chimeric mAb)如阿昔单抗。但作为异源性或低同源性的抗体，这些药物不仅在人体内的半衰期短，还容易使人体产生抗药物抗体(anti-drug antibody, ADA)。这些缺点不但带来较差的药效和药代特性，也会形成安全性隐患。近二十年来，科学家们不断努力，开发出了同源性更高的抗体即人源化抗体(humanized mAb)如贝伐珠单抗(bevacizumab)和全人源化抗体(full-human mAb)如阿达木单抗(adalimumab)，逐步消除了抗体的异源性问题。

2单抗药代动力学特征及其机制

2.1吸收抗体等蛋白质类药物口服后的生物利用度极低，原因包括：① 蛋白质在酸性的胃液中容易变性；② 蛋白质在胃肠道中易被大量的水解酶所降解；③ 蛋白质的体积大且极性高，不易通过扩散的方式被胃肠道上皮细胞所吸收。因此，大部分单抗药物经静脉注射给药，少部分经皮下或肌肉注射给药。皮下或肌肉注射的抗体主要经淋巴系统吸收。由于淋巴液流入血液的速率极慢，抗体在皮下或肌肉的吸收速率也很慢，血药浓度达峰时间一般长达1~8 d，生物利用度一般约为50%~100%[4]。如皮下注射阿达木单抗和奥马佐单抗(omalizumab)，说明书所示的达峰时间分别为131 h和7~8 d。有研究表明，生物利用度可因注射的部位不同而不同。如Subramanian等[5]发现一种炭疽杆菌单抗PAmAb在臀肌给药的生物利用度为50%~54%，而在股肌给药则提高至71%~85%。抗体在进入循环系统之前的损失被认为主要由注射部位的酶降解所造成，而这种局部的酶降解能力则可能达到饱和。Mortensen等[6]发现，依法珠单抗(efalizumab)皮下注射的生物利用度随剂量的增加而提高，研究者认为这种现象即由酶降解能力的饱和而引起。近来的研究发现，新生儿Fc受体(FcRn)可能在抗体的吸收中起到重要作用。如Garg等[7]将单克隆IgG1抗体7E3分别皮下给予野生型和FcRn缺陷型小鼠，发现抗体在FcRn缺陷型小鼠的生物利用度远高于野生型小鼠(分别为82.5%和28.3%)。

2.2分布由于大体积和高极性的特征，抗体在体内的分布特征和机制与小分子有很大不同。小分子的分布方式主要是扩散和转运体介导的摄取和外排，速率较快。现有文献报道的抗体分布则主要通过血液-组织液对流(convection)和内吞(endocytosis)的方式，速率较慢。

2.2.1血液-组织液对流血浆在毛细血管动脉端滤过管壁而生成组织液，组织液又通过毛细血管静脉端和淋巴系统回流至血液，这个过程称为血液-组织液对流。在组织液的生成过程中，抗体可通过血管内皮细胞间隙被滤出至组织液中。抗体经此方式摄取的速率用数学模型来描述：Uptake rate = C×L×(1-σ)(其中，C是抗体在血管中的浓度，L是对流速率，σ是反射系数即在血液中没有被滤出至组织液中的物质分数)[7-8]。对抗体来说，通常认为σ值在大部分组织中为0.95~0.98[7-8]，即滤出效率非常低；而在脾、肝和骨髓等存在有孔毛细血管(孔径50~100 nm，抗体小于20 nm)的组织中则应低得多。

在组织液的回流中，抗体也可通过毛细血管静脉端和淋巴系统回流至血液中。由于淋巴管的直径远大于血管上皮细胞间隙，淋巴管成为抗体回流的主要通道。抗体经由淋巴管回流的速率也可以通过与抗体分布速率类似的数学模型来进行描述，即Efflux rate=C×L×(1-σ)(其中，C是抗体在淋巴管中的浓度，L是对流速率，σ是反射系数即在淋巴管中没有回流至血液中的物质分数)。通常认为抗体在淋巴管回流过程中的σ值低至0~0.2。可知，抗体在组织中的回流效率比其摄取效率高得多，这成为抗体在组织中的浓度远低于血液中的浓度的重要原因。

2.2.2内吞内吞是抗体分布的重要机制，包括胞饮(fluid phase endocytosis)和受体介导的内吞(receptor-mediated endocytosis)。胞饮是除了血液-组织液对流之外的另一个抗体分布至组织液的重要途径。血液中的抗体可以通过胞饮的方式进入血管上皮细胞，而后被释放到组织液中。而受体介导的内吞则是抗体分布至细胞内的最重要机制，介导的受体包括效应细胞表面的Fcγ受体以及目标细胞表面的抗原。

2.2.3表观分布容积与小分子一样，抗体的总体组织分布程度也可以用稳态表观分布容积(Vdss)来描述，单抗药物的稳态表观分布容积通常很小。目前已上市单抗药物的Vdss大多在0.04~0.12 L·kg-1的范围内，提示抗体分子在体内的组织分布有限。但需要注意到，在经典的药代动力学理论中，对小分子药物Vdss的计算模型(房室模型和统计矩模型)和评价分析在数学上都有一个假设的前提，即药物在消除部位和在循环系统中的浓度处于快速的平衡中。但与小分子不同的是，抗体在循环系统内外的迁移效率非常低。如果抗体的主要消除部位在循环系统外且清除率较高，则可能不符合该前提条件，其结果是计算出来的Vdss低于真实值。鉴于以上原因，对抗体组织分布的评价也可以采取直接测定特定部位组织-血液浓度比值的方法。有研究者认为，大部分抗体的组织-血液浓度比值约为0.1~0.5[4,9]。结合血清或血浆容量占身体总容量的3%~5%计，可估算得到大部分抗体的“真实”Vdss约为0.1~0.5 L·kg-1，远高于利用血药浓度的计算值。因此，PK研究得到的Vdss值本身可能具有局限性，需要结合消除机制和直接测定的手段对抗体的组织分布特性做出正确的判断。

2.3消除由于极大的分子量，抗体无法从肾脏以原型形式排泄，也无法通过肝脏药物代谢酶进行代谢，而主要以细胞内酶降解的方式被消除。已上市的单抗药物的清除率一般较低(约为0.1~1 mL·h-1·kg-1)，半衰期较长(约为2~30 d)。单抗药物的消除机制主要有：抗原介导的消除(antigen-mediated elimination)、吞饮作用(pinocytosis)、FcRn介导的抗体保护(FcRn-mediated IgG protection)、Fcγ受体介导的消除(FcγR-mediated elimination)和抗药物抗体(anti-drug antibody, ADA)的中和作用(neutralization)。

2.3.1抗原介导的消除抗原介导的消除是单抗药物最重要的一种消除途径，且是一种特异性的消除途径。根据抗原分布的不同，该消除途径又可分为细胞表面抗原介导的内吞消除和可溶性抗原介导的免疫复合物消除。

对位于细胞膜表面的抗原，抗体可通过Fab段与之结合并被内吞至细胞内，进入细胞的抗体被转运至溶酶体内而最终被降解成肽片断和氨基酸。这种消除形式通常是针对细胞膜表面抗原的抗体的主要消除途径之一。但由于细胞表面的靶标抗原表达量通常比较有限，这种途径则较易被饱和而使PK表现出非线性特征，即清除率随剂量增高而降低，而半衰期随剂量增高而延长。在剂量足够高时，这种消除途径成为非主要途径而使非线性PK转变为线形PK。如针对EGFR的帕尼单抗(panitumumab)，在2~3.5 mg·kg-1剂量下在人体内的清除率为12~18 mL·d-1·kg-1，而在高于6 mg·kg-1剂量下则为约3~5 mL·d-1·kg-1[10]；针对HER2 的帕妥珠单抗(pertuzumab)，在0.5 mg·kg-1剂量下在人体内的清除率为约14 mL·d-1·kg-1，而在高于2 mg·kg-1剂量下则约为4 mL·d-1·kg-1[11]。抗原总量的不同也会对单抗的PK特性产生影响，如Dowell等[12]发现同一群体第2次给药后，吉妥珠单抗(gemtuzumab，针对CD33的抗体)的清除率由0.265 L·h-1降至0.132 L·h-1，推测是由于第1次给药后肿瘤及CD33的负担降低所致。针对α4β 1和α4β 7 integrins的那他珠单抗(natalizumab)在0.3~3 mg·kg-1剂量下，在病人身上的清除率和半衰期分别为 0.31~1.45 mL·h-1·kg-1和37~108 h，而在同等剂量下，在缺少目标抗原的健康人身上的清除率和半衰期则分别为 0.25~1.01 mL·h-1·kg-1和49~202 h[13]。

而对于可溶性抗原，抗体与之结合后形成的免疫复合物可以通过Fcγ受体而被巨噬细胞或其它吞噬细胞吞噬。可溶性抗原在体内的存在水平通常较低，如TNF-α、INF-α、VEGF、IL-5等。在这种情况下，免疫复合物消除的形式通常不会成为主要的途径。但如果可溶性抗原的存在水平较高，免疫复合物消除也可能成为主要的途径，进而对抗体的清除率造成较大影响。如针对可溶性抗原IgE的单抗omalizumab在低于0.5 g·L-1的剂量下呈现非线性PK特征，主要原因就是在低剂量下IgE介导的免疫复合物消除是主要的消除途径，而在高剂量下这种途径被饱和了[14]。需注意的是，有些位于细胞膜表面的抗原可能会脱落而成为可溶性抗原，抗体也可与这些抗原结合形成免疫复合物而导致最终被消除。但由于脱落的抗原一般仅占总抗原的极小比例，它们一般不会对单抗的总体清除率形成明显影响。

2.3.2吞饮作用和FcRn介导的抗体保护通过细胞膜内陷，抗体可被吞饮入细胞，而后在细胞内(主要是溶酶体内)降解成肽片断和氨基酸。这是一种非特异性的消除途径，也是单抗药物消除的一个非常重要的途径。

一部分被吞入细胞的抗体在溶酶体中被降解；另一部分则借助于弱酸性(pH 6.0~6.5)环境，通过Fc段与FcRn结合起来，与FcRn结合的抗体又被回吐至细胞表面而免于被降解。FcRn在许多器官和组织的细胞中广泛表达，如血管内皮细胞、肾小球上皮细胞、肠上皮细胞和网状内皮系统的细胞中。一般认为，FcRn对抗体的保护作用会对抗体的PK特征产生极为重要的影响，如降低其清除率、增加其半衰期。如针对RANKL的地诺单抗(denosumab)在野生型小鼠中的清除率和半衰期分别约为0.15 mL·h-1·kg-1和500 h，而在FcRn敲除小鼠中则分别约为2.1 mL·h-1·kg-1和20 h[15]。血液中存在非常高浓度的内源性IgG(约65 μmol·L-1)，在常规剂量下，进入体内的治疗性抗体(如绝大部分单抗)的浓度则远低于此。因此，一般认为FcRn对单抗的保护作用来说很难被饱和。但如果外源性IgG(如注射用人免疫球蛋白)的剂量足够高时，也可以对这一保护作用产生饱和效应，而对IgG的PK产生明显的影响。如Hansen等[16]观察到，对野生型小鼠在2 g·kg-1剂量下给予人免疫球蛋白后，可以使同时给药的另一种抗血小板单抗的清除率明显增高(5.2vs14.4 mg·d-1·kg-1)；但在FcRn敲除小鼠体内则没有明显变化(60.1vs71.5 mg·d-1·kg-1)。

抗体与FcRn之间的亲和力在不同的种属中具有较大差别，是影响FcRn抗体保护作用的重要因素。有文献报道，人FcRn与人、兔、豚鼠IgG的亲和力较强，但与大鼠、小鼠、绵羊、牛IgG的亲和力较弱；而小鼠FcRn则与所有这些种属IgG的亲和力都较强[17]。早期上市的鼠源抗体在临床上的半衰期通常都较短(仅为1~2 d)，推测即与两者之间的亲和力较弱有关系。

2.3.3Fcγ受体介导的消除该消除途径是指抗体的Fc段与细胞表面的Fcγ受体结合，导致抗体被内吞而在细胞内(主要是溶酶体内)降解成肽片断和氨基酸。Fcγ受体主要在巨噬细胞、自然杀伤细胞、B细胞、T细胞和血小板等细胞上表达，包括3种即FcγRI、FcγRII和FcγRIII，其中FcγRI与IgG的亲和力最强，FcγRIII其次，而FcγRII最弱。该消除途径是一种非特异性途径，对不同的单抗药物可能具有不同的重要性。与FcRn抗体保护作用一样，由于体内自然存在的高浓度内源性IgG(约65 μmol·L-1)，这种消除途径对常规剂量下的单抗来说几乎不可能被饱和。

2.3.4抗药物抗体的中和作用大分子药物如治疗性抗体可能在体内引起免疫反应(即免疫原性)，而产生针对药物本身的抗体即抗药物抗体，而中和性ADA可与药物特异性结合，并被免疫系统消除，从而使药物的清除率增高。如Ducourau等[18]的研究发现，对类风湿性关节炎和脊柱关节炎病人静注英夫利昔单抗(infliximab)平均3.7个月后，在部分病人血清样本中检测到了ADA的生成，并且这部分病人血清中英夫利昔单抗的测定浓度明显低于未发现ADA的病人，而有效浓度维持时间缩短至约一半。Gobburu等[19]在早期的一项研究中，发现单抗5c8在食蟹猴体内给药200 h后检测到了ADA，与此同时5c8在体内的消除则明显加快。单抗药物的免疫原性可能受很多因素的影响，其中“同源性”是最为重要的一个因素。一般认为，与人“同源性”越高的单抗分子，产生ADA的风险越低，反之则越高。如一篇临床研究报道显示，鼠源化的莫罗单抗-CD3可在人群中广泛生成ADA(17%~63%)[20]，而嵌合、人源化和全人源化抗体则一般仅在1%~10%的群体中产生ADA[21]。给药途径也可以影响免疫原性。一些科学家们相信，静脉注射的风险比肌肉注射和皮下注射的风险小[21]，但并没有可靠的文献证实这一点。另外，给药剂量可能也是影响因素。一般预期，单抗剂量越高，ADA生成的风险也越高，但有科学家针对某些单抗的发现正好与此相反[21]。因为没有进一步的验证和研究，该发现的可靠性和原因也不得而知[21]。

3单抗的人体药代动力学预测

尽管目前已经成功上市的单抗药物数目较多，但单抗的人体药代动力学预测的研究报道较少，且集中于近10年。单抗的人体药代动力学预测方法主要有异率放大推算法和生理药动学模型法。

3.1异率放大推算法(allometric scaling)异率放大推算法是对传统小分子药物进行人体药代动力学预测的主要方法之一。 该方法通过公式Y=a·Xb(其中Y表示我们所感兴趣的药代动力学参数如清除率、分布容积等；X是生理参数，一般是体重；a是异率系数；b是异率指数)或相关衍生公式进行预测。利用多种实验动物的生理参数及测得的药代动力学参数(即Y值)对这些公式进行拟合后，将人的生理参数代入公式，可得到预测的人体药代动力学参数。Lin等[22]首次将该方法应用于单抗上，利用小鼠、大鼠和食蟹猴的数据预测了一种VEGF单抗在人体内的清除率和半衰期。Vugmeyster等[23]利用小鼠、绵羊和食蟹猴的数据预测了两种IL-13单抗在人体内的清除率和半衰期。需要注意的是，影响单抗PK特性的关键因素(如抗原介导的消除和FcRn介导的抗体保护等机制)在各种属中可能存在较大差别，从而导致预测的失败。Ducongé等[24]利用小鼠、大鼠、兔和犬的数据预测了一种鼠源的EGFR单抗在人体的清除率，发现预测值仅为肿瘤病人身上观测值的四分之一。研究者认为，这种差异的主要原因是肿瘤病人体内存在抗原介导的消除途径，而在动物体内则不存在这一途径；另外，鼠源IgG与人FcRn的结合力非常弱，由此在人体内缺少FcRn介导的抗体保护，这也可能是清除率的预测值偏低的一个原因[24]。

灵长类动物如猴与人类的靶标抗原通常具有高度的同源性，对同样的单抗具有相似的亲和力[25]。而在其它的消除途径(如Fcγ受体介导的消除)及相关机制(FcRn)方面，猴也与人类比较相仿[25]。基于此，一些科学家们近来认为采用单一种属(即猴)的异率放大推算法，即可对单抗的人体药动学进行合理的预测。如Mahmood等[26]、Deng等[27]和Dong等[28]建议分别采用异率指数为0.75~0.90或1.0的异率放大模型，进行人体清除率或Vdss的预测；Mahmood等[26]建议采用异率指数为0.25的异率放大模型进行人体半衰期的预测。

3.2生理药动学模型(PBPK)生理药动学模型是将全身各器官组织以生理的、理化的、生化的参数及吸收、分布、代谢与排泄相关的数据进行公式化的描述，并借助于血液/淋巴循环网络，将各器官组织连接起来的整体模型。利用动物的参数和数据将模型建立起来后，将人的参数和数据代入即可得到预测的人体药代动力学参数。该模型最初应用于小分子化合物，Covell等[29]首次报道将之应用于单抗的研究。研究者们选取了一个并不存在特异性体内抗原的小鼠IgG1作为对象，避免了抗原介导的消除途径。另外，与小分子的模型不同的是，该研究利用了血液-组织液对流的机制来描述抗体在血管内外的迁移[29]。随后，Baxter等[9,30]首次报道了一种整合了抗原介导的消除途径的PBPK模型。该研究也首次采用了一种“双孔模式”来描述抗体在血管内外的迁移，并达到了比“单孔模式”更优的数据拟合效果。最近，Garg等[7]、Davda等[31]、Ferl等[8]和Shah等[32]则各自建立了一种整合了FcRn介导的抗体保护作用的PBPK模型。可以看到，单抗的PBPK模型已取得了一定的进展，而在未来的研究中，科学家们需要更细致地考虑单抗药代动力学的形成机制和各影响因素，如影响FcRn结合的pH值、Fcγ受体介导的内吞过程、可溶性抗原介导的消除、内吞后在细胞内的时间依赖性水解过程等。

4结语

单抗和传统小分子药物在药代动力学特征上具有非常大的差异，近来的研究也初步揭示了两者在药代动力学机制上也几乎完全不一样。尽管相关的研究已经取得了长足进步，我们也需要认识到，单抗药物问世至今不过30年，对其药代动力学的研究还处于不断发展的过程中。科学家们仍需付出相当多的努力对其机制进行更深入和细致的研究。以机制的研究为基础，科学家们也需要在PK-PD模型上不断完善，以更好地指导单抗临床给药方案的设计。

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Progress on pharmacokinetic studies of therapeutic monoclonal antibodies

GUO Jian-jun1,2, WANG Li-li1,2, ZHANG Qi1,2, ZHANG Ao-bo1,2,ZHU Jing1,2, ZHAO Yong-yue1,2, ZHANG Bing-xu1,2, BU Hai-zhi1,2

(1.3DBioOptimaCo.,Ltd.,SuzhouJiangsu215104,China; 2.SuzhouEngineeringResearchCenterofPharmacokineticsandPharmacodynamics,SuzhouJiangsu215104,China)

Abstract:Monoclonal antibody (mAb) represents a class of therapeutics experienced dramatic development over the past 30 years. Because of the tremendous differences in physicochemical and biological properties between mAbs and small molecules, the mAb therapeutics significantly differ from the chemical drugs in pharmacokinetic characteristics and underlying mechanisms. Full understanding of those characteristics and mechanisms may efficiently guide the screening and development of mAb medicines, and would well support their safety evaluation and clinical dosage regimen designing. This review is to summarize pharmacokinetics and underlying mechanisms of mAbs from the aspects of absorption, distribution and elimination, as well as the approaches for prediction of mAb pharmacokinetics in humans.

Key words:monoclonal antibody; pharmacokinetics; absorption; distribution; elimination; prediction of human pharmacokinetics

文献标志码：A

文章编号：1001-1978(2016)02-0172-05

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.02.006

作者简介：郭建军(1980-)，男，博士，研究方向：药理学，E-mail: jianjun.guo@3dbiooptima.com；卜海之(1962-)，男，博士，研究方向：药物代谢动力学，通讯作者，E-mail: haizhi.bu@3dbiooptima.com

基金项目：苏州科学技术局姑苏创新创业领军人才基金资助项目(No XG0826)

收稿日期:2015-10-22,修回日期:2015-12-01

网络出版时间：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160125.1557.012.html网络出版地址：2016-1-25 15:57