新指南建议的万古霉素血药谷浓度与疗效及肾功能的相关性分析

安洪亮，程　敏，时友忠，欧　宁



新指南建议的万古霉素血药谷浓度与疗效及肾功能的相关性分析

安洪亮1,2，程敏2，时友忠2，欧宁3*

1.南京医科大学药学院，南京 210029；2.上海梅山医院药剂科，南京 210039；3.南京医科大学第一附属医院药学部，南京 210029

[摘要]目的对新指南建议的万古霉素血药谷浓度与临床疗效及肾功能的相关性进行分析，为个体化给药提供参考。方法选择我院2013年1月至2015年1月收治的使用万古霉素治疗感染的患者78例，检测万古霉素的血药谷浓度，定期监测肾功能，对疗效进行评价，并记录不良反应发生情况。结果78例患者中，有56例(71.79%)血药谷浓度为10～20 mg/L，临床总有效率为83.93%，3种谷浓度组(A组：5～10 mg/L，B组：10～15 mg/L，C组：15～20 mg/L)的疗效比较差异无统计学意义。三组患者中出现肾功能损伤的例数分别为0、2例(5.41%)、3例(15.79%)，C组与A、B组比较差异有统计学意义。结论万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等敏感菌引起的重症感染的临床疗效较好，其血药谷浓度>15 mg/L并不能提高临床疗效，反而会引起肾功能损害，因此在使用中应密切监测血药浓度。

[关键词]万古霉素；血药谷浓度；临床疗效；肾功能

0　引言

万古霉素对耐药的革兰阳性球菌感染有良好的治疗效果，随着万古霉素的广泛使用，其耐药性逐渐增加。2009年，美国医院药师协会、美国感染疾病协会和美国感染病学药师协会的联合专家组共同发布了《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》，将万古霉素的推荐治疗谷浓度，由原来的5～10 mg/L提高至10～20 mg/L。对于重症肺炎、感染性心内膜炎、复杂血流感染、脑膜炎或脊髓炎等重症患者，该指南推荐谷浓度应提高至15～20 mg/L[1]。基于美国指南，国内于2011年由《中国新药与临床》杂志组织临床微生物学、临床药学和其他各临床学科的专家共同制定了《万古霉素临床应用中国专家共识》[2]。其后，国内又陆续出台了《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》等资料，也推荐万古霉素血药谷浓度应控制在10～20 mg/L。另外，《中国药典·临床用药须知》(2010年版)[3]亦规定万古霉素血药浓度谷值应为15～20 mg/L。但由于国内外细菌耐药性的差异以及人种方面的区别，研究者对新指南和专家共识建议的给药剂量、目标浓度、临床使用安全性等方面存在担忧，因此，国内外指南的谷浓度推荐范围是否适合中国人尚待临床验证。本试验旨在了解新的给药剂量、目标浓度在中国成人患者临床应用中的安全性，为建立符合中国国情的万古霉素治疗谷浓度提供一定的依据，以促进临床更合理地使用万古霉素。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院2013年1月至2015年1月收治的使用万古霉素治疗的感染患者。纳入标准：①药物敏感试验提示对万古霉素敏感；②年龄≥18岁；③用药前完成肾功能的相关检查，肌酐清除率>10 mL/min；④万古霉素谷浓度监测值在5～20 mg/L范围内。排除标准：①患者年龄<18周岁；②肾功能重度损伤(肌酐清除率<10 mL/min)；③患者治疗需要联合使用耳、肾毒性药物(氨基糖苷类药物、呋塞米、造影剂等)；④患者用药后未调整剂量且多次血药浓度监测结果均不在上述范围内。

给药剂量与方法：依据药品说明书和《万古霉素临床应用中国专家共识》，根据患者的年龄、体重和血肌酐情况判断患者肾功能情况，选择给药剂量。患者均静脉滴注万古霉素(商品名：来可信，浙江医药股份有限公司新昌制药厂)治疗，1.0～3.0 g/d，每8 h或12 h给药1次，给药时间为0.5 g滴注30 min，1.0 g滴注1 h。

分组方法：依据血药浓度监测值，将符合标准的病例分为3组：5～10 mg/L为A组，10～15 mg/L为B组，15～20 mg/L为C组。

安全性评价：比较三组在治疗效果和发生肾功能损伤几率等方面的差异。

1.2血药浓度监测的时间与方法

1.2.1万古霉素血药浓度测定时间于第5次给药前进行血药浓度测定，并且依据临床疗效和监测结果进行调整，谷浓度目标值范围为5～20 mg/L。

1.2.2万古霉素血药浓度监测方法采用高效液相色谱法，waters1525高效液相色谱仪，包括色谱四元泵、控温箱、UV2487检测器、Breeze色谱数据工作站，血液样品采用蛋白沉淀法处理。若测定结果不在上述三组范围且治疗效果不佳，及时进行剂量调整，并在使用新剂量后再次进行血药浓度测定，以调整后的监测值确定所在组别，所有病例应在2～3 d复测1次血药浓度。

1.3疗效判定标准根据卫生部1993年颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》的规定，临床疗效判断标准分痊愈、显效、进步、无效。痊愈、显效合计为临床有效，据此计算有效率。痊愈：症状、体征、实验室检查和细菌学检查4项指标均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项指标中有1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有所好转，但不明显；无效：用药72 h后病情无明显好转或加重。

1.4肾毒性评价监测患者用药前后的血清尿素氮(BUN)和血清肌酐(Cr)值，并进行常规尿检和24 h尿量检查。肾功能损伤评价标准[4]：①开始应用万古霉素治疗后至少2～3次连续监测到血清BUN水平上升，且绝对值上升44.2 μmol/L或升高值≥基线水平的50%；②尿检异常(蛋白尿、血尿、管型尿等)；③尿量异常(24 h尿量<400 mL)，3项指标满足1项即视为肾功能损伤。按内生肌酐清除率(Ccr)评估肾功能受损程度：肾功能正常(Ccr>90 mL/min)、轻度损伤(Ccr 50～90 mL/min)、中度损伤(Ccr 10～50 mL/min)、重度损伤(Ccr<10 mL/min)。

2　结果

2.1病例基本情况共入选病例78例，男60例，女18例，年龄34～79岁，平均年龄(45.8±20.5)岁，60岁以上病例41例(占68.33%)。单独使用万古霉素11例(14.10%)，联合1种抗菌药物58例(74.36%)，联合2种抗菌药物9例(11.54%)，没有发现联合3种及以上的病例。日剂量最小为1.0 g，最大为3.0 g，平均(2.1±0.9) g；用药时间最短为5 d，最长为21 d，平均(13.2±7.8) d。

2.2临床疗效78例中，痊愈42例(53.85%)，显效23例(29.48%)，进步10例(12.82%)，无效3例(3.85%)，临床总有效率为83.33% (65/78)。

2.3万古霉素血药谷浓度与给药剂量和临床疗效的相关性患者用药后，经血药浓度监测，A组22例(28.21%)，B组37例(47.44%)，C组19例(24.35%)，三组有效率分别为81.82%、83.78%、84.21%，三组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。万古霉素血药谷浓度与给药剂量、临床疗效的相关性见表1。

表1　血药谷浓度与给药剂量和临床疗效的相关性

2.4血药谷浓度与给药剂量和肾功能的相关性用药后，B组、C组的BUN、Cr值均升高(P<0.05，P<0.01)。见表2。

78例中，应用万古霉素前Ccr>90 mL/min者45例，Ccr<90 mL/min者33例。用药后，5例患者Ccr值降低。B组2例，占5.41%，均为年龄超过65岁的老年患者；C组3例，占15.79%。C组患者与A组、B组相比，肾功能受损率明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。万古霉素血药谷浓度与给药剂量、Ccr的相关性见表3。

表2　患者使用万古霉素前后血清BUN和血清Cr值比较

注：与用药前比较，*P<0.05，**P<0.01

表3　血药谷浓度与给药剂量、Ccr的相关性

3　讨论

万古霉素作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MASA)感染的一线药物，其产生毒副作用的因素主要有2个方面：①杂质引起制剂纯度不高[5]。随着生产工艺的优化，制剂纯度不断提高，常规剂量给药时肾毒性、耳毒性等不良反应在临床用药中很少发生。有前瞻性研究表明，万古霉素致肾毒性的发生率为5%，而且即使发生，病情也较轻[6]。②万古霉素是多肽类水溶性大分子物质，主要以原形从肾小球代谢，其血清半衰期与肾功能密切相关[7]，在肾功能正常的成人体内半衰期为6 h，但在肾功能不全的患者体内半衰期会显著延长，如在体内蓄积，可引起毒副反应。

随着万古霉素的广泛应用，近年发现敏感的金葡菌对万古霉素的最低抑菌浓度(MIC)有逐渐升高趋势[8]。美国医院药师协会、美国感染疾病协会和美国感染病学药师协会的专家共同回顾和分析了1958-2008年有关万古霉素监测的不良反应文献，认为万古霉素谷浓度<10 mg/L时，易产生中介及耐药菌，建议将万古霉素的谷浓度调整为>10 mg/L，可进一步改善万古霉素的渗透性，达到最佳的治疗效果，同时也指出，万古霉素较高的血药浓度可导致肾功能损害。由于指南中的相关数据均为国外研究结果，国内暂缺少临床相关药动学数据，所以在依据指南使用万古霉素时，应注意不良反应的发生。我院从2011年开始，将原来的谷浓度目标范围5～10 mg/L调整为10～20 mg/L，以临床治疗效果为主，尤其是老年患者，尽量根据血药浓度监测情况做到个体化给药。本研究结果表明，谷浓度在10～20 mg/L范围有56例，占71.79%，提示如果按照常规的给药剂量和给药方法，尚有许多患者达不到指南中要求的谷浓度范围。药物相关的肾毒性，不仅要考虑是由万古霉素引起，还得考虑到是否由合并用药所致。考虑到院内使用万古霉素治疗主要是重症监护病房和呼吸内科的患者，病情复杂，合并用药较多。因此，本试验设计了相应的纳入、排除标准，纳入病例以给药方案为基础，筛选同一基线的病例入组，排除感染性休克、大面积烧伤、重症肝病等患者(此类患者的血流动力学不稳定，还可能存在影响肾功能的病理生理因素)，排除合并使用氨基糖苷类药物、呋塞米、甘露醇、造影剂等有肾毒性药物的病例，排除用药时间<3 d及>21 d的患者。本试验增加了监测次数，每2～3 d监测1次，尽量减少因为给药方法和取样时间差异对监测结果的影响。由于患者对万古霉素药物代谢上的个体差异，即使给予相同剂量也可能产生不同的监测浓度，且本试验是非强制性干预，对于不在预期目标值的病例，如果临床治疗有效果且未发生安全性问题，不建议进行剂量调整。

目前，国内万古霉素的血药浓度监测方法有高效液相色谱(HPLC)法、荧光偏振免疫(FPIA)法、酶免疫(EMIT)法等，黄进等[9]、Farin等[10]进行了研究和对比，证实了几种方法的测定结果均有良好的相关性和准确性。由表1可见，78例患者的血药谷浓度分为3组，其组间疗效无显著差异，表明万古霉素的临床疗效与血药谷浓度之间无明显相关，与相关报道一致[11]。由表2、表3可见，78例患者在使用万古霉素前后进行了肾功能监测，其中5例患者在用药后Cr值逐步上升，发生率为6.41%。C组血药谷浓度与A组、B组相比，肾毒性发生率较高。提示按照新指南建议将目标谷浓度调整至15～20 mg/L时，其肾毒性与原目标浓度下肾毒性相比有明显差异。

本试验为减少混杂因素的影响，设置了较多的排除标准，因而纳入病例样本量偏小，大部分病例的病情复杂，存在全身多系统疾病，合并用药较多，影响万古霉素血药浓度，试验结果在一定程度上验证了新指南推荐的谷浓度的治疗效果与安全性。随着细菌耐药情况日趋复杂，临床上多药耐药菌株越来越多，如何有效且安全地使用万古霉素，还有待于更大规模的研究。

参考文献：

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[7]邱志宏,高占红,王绍志,等.心肾功能对万古霉素的清除率影响分析[J].中国医院药学杂志,2015,35(9):826-829.

[8]张琴,卓超,肖书念,等.耐甲氧西林金黄色葡萄糖球菌的万古霉素最低抑菌浓度漂移研究[J].第三军医大学学报,2013,35(23):2513-2515.

[9]黄进,宋青,张华峰,等.高效液相色谱法和荧光偏振免疫法检测血清万古霉素浓度的比较[J].空军医学杂志,2013,29(4):209-211.

[10]Farin D,Piva GA,Gozlan I,et al.A modified HPLC method for the determination of vancomycin in plasma and tissues and comparison to FPIA(tdx)[J].J Pharmaceut Biomed,1998,18(3):367-372.

[11]陈冰,杨婉花.群体药代动力学在万古霉素治疗药物检测的应用[J].中国临床药理学杂志,2011,27(9):713-717.

收稿日期：2015-11-14

基金项目：南京市医学科技发展基金项目(编号YKK-13190)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607020

Correlation between trough concentration of blood vancomycin according to the new guidelines and clinical efficacy as well as renal function

AN Hong-liang1,2,CHENG Min2,SHI You-zhong2,OU Ning3*

(1.School of Pharmacy,Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China;2.Department of Pharmacy,Shanghai Meishan Hospital,Nanjing 210039,China;3.Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between the trough concentration of blood vancomycin according to the new guidelines and the clinical efficacy as well as renal function in order to provide references for personalized medication.MethodsSeventy-eight patients with infection admitted to our hospital from January 2013 to January 2015 were selected,all the patients were treated by vancomycin,and the trough concentration of blood vancomycin was monitored.The clinical efficacy was evaluated,and the renal function was detected at the regular intervals;besides,the adverse reactions were recorded.ResultsThere were 56 cases (71.79%) whose trough concentration of blood vancomycin was 10～20 mg/L,the total effective rate being 83.93%.No significant difference was shown in the therapeutic effects among the groups of 3 kinds of different trough concentration [5～10 mg/L (group A),10～15 mg/L (group B) and 15～20 mg/L (group C)].The rate of renal function damage was 0,5.41% and 15.79% in group A,group B and group C,there being significant differences in the rate between group C and group A (or group B).ConclusionVancomycin has good efficacy in the treatment of severe infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus.The clinical efficacy cannot be further improved while renal function damage may occur when the blood trough concentration of vancomycin is more than 15 mg/L.Therefore,the trough concentration of blood vancomycin should be closely monitored during the medication.

Key words：Vancomycin;Blood trough concentration;Clinical efficacy;Renal function