基于药品审评的角度探析抗肿瘤中药的研发

2016-08-11邓凤芸

大科技 2016年10期

关键词：新药申报中药

邓凤芸

（培力（南宁）药业有限公司广西南宁 530000）

基于药品审评的角度探析抗肿瘤中药的研发

邓凤芸

（培力（南宁）药业有限公司广西南宁 530000）

肿瘤对人们的健康有着巨大的影响，为了减少因肿瘤导致的死亡率，近年来对抗肿瘤中药的研发越来越受到重视。本文通过对近些年抗肿瘤中药的审评情况进行总结，重点分析了当前抗肿瘤中药研发中存在的诸类问题，根据药品研发的规律和特点，提出了如何在达到药品审评标准的基础上研发抗肿瘤中药。

药品审评；抗肿瘤中药；研发

引言

肿瘤对人类生命健康有着极大的危害，虽然当前临床对于肿瘤的治疗有了多种方法，也有一定疗效，但是肿瘤患者的病死率依旧较高，临床上暂时缺乏彻底治愈肿瘤的药物。所以加强抗肿瘤药物的开发有着重要意义，近些年，临床开始逐渐研发抗肿瘤中药，但是由于中药和肿瘤两方面均具有特殊性，导致抗肿瘤中药的研发遇到了较大的困难。

1 近些年抗肿瘤中药的申报和审评情况

近些年，随着抗肿瘤中药研发的深入，越来越多的中药药物开始申报用于治疗肿瘤，通过统计超过80个新药申报受理号在2003～2008年之间、完成审评时间在2005～2009年之间的肿瘤适应证新药申请情况，发现从2003年开始，申报的数量呈上升趋势，2005年最高，2006年开始降低，2008年最低[1]。通过对这类申报新药进行综合分析发现：①占有较大部分的为有效成分和有效部位制剂，占到48%。②新药给药途径选择注射的偏多，占28%。③从菌类如灵芝和人参中提取多糖和皂苷类成分的制剂较多，占27%。④大部分新药缺乏充分的药理机制相关研究。⑤大部分新药缺乏明确的药理作用物质基础。⑥大部分新药不仅对抑瘤作用进行观察，还实施免疫增强以及减毒增效等试验。⑦通过对新药进行毒理试验，发现普遍具有较小毒性。⑧具有比较广泛的临床定位，不仅可以抗肿瘤，还可以增强免疫和减毒增效。⑨临床上多以加载试验研究为主，一般都联合化疗、放疗使用[2]。

抗肿瘤药物的研发具有高风险和高投入等特点，大导致中药新药没有通过审批的原因有很多，有统计数据显示，通过审批的新药不超过50%，结束临床研究申报生产的新药更难通过审批。

2 当前研究抗肿瘤中药遇到的问题

2.1 没有足够的立题依据

大部分中药新药申报时缺乏实验研究结果和中医理论作为支撑，部分可能是确定的有效部位不符合提供的资料。另外部分新药在研究前和研究后没有太大的相关性，没有较强的临床针对性。打个比方，部分新药前期在筛选处方时抗肿瘤是主要研究内容，到了后期又转变成了增强免疫、改善临床症状，在立题研究阶段过于随意。

2.2 没有足够的依据来确定工艺路线

打个比方说，研究将优选工艺的考察指标设定为小鼠移植瘤模型的抑瘤率，从而对工艺路线进行确定。然而抗肿瘤作用并不能作为临床研究观察的主要内容，这就使得临床和工艺研究两个层面发生脱节。除此之外，部分新药鉴别和含测时容易出现质量标准研究的不足。

2.3 没有足够的依据来选择给药途径

注射剂是大部分抗肿瘤中药新药的选择，有的新药将注射剂和口服制剂进行同时申报，缺乏研究中药中含有化学成分的药理作用以及理化特性。比如部分1类新药给药选择注射方法，但是缺乏研究药动学，缺乏对比研究口服给药途径。这种不完全研究得出的结果没有很大的参考价值对于给予途径的选择。

2.4 没有针对性的非临床有效性研究，无法使受试药物的作用及特点得到发现

发生比较多的问题为设计的抑瘤实验、联合放化疗的增效减毒试验、抗应激实验、免疫增强试验、镇痛、抗炎试验都没有明确的目的。即便进行了多项试验，但是药物的药理学活性优势和特点难以被正确总结出来，甚至部分试验结果存在矛盾。这些试验都没有对受试药物的适应症以及特点之间的联系进行充分考虑。

2.5 无法准确评价临床有效性或者没有明显疗效

分析审批的临床试验资料，发现试验的设计、分析统计、观察有效性指标缺点较多，使得评价受试药物的有效性无法充分利用已经存在的研究资料。选择有效性评价指标和统计学应用中的问题的发生率较高。中药本身具有独特的药理作用，以往应用较多的肿瘤终点指标一般不会用作疗效评价主要指标，用的主要是临床症状或者中医征候的改善，另外还观察体重、生活质量以及免疫等指标，这种设计使得新药更难以通过审批。

3 研发抗肿瘤中药的有效方法

（1）加强连接临床与非临床研究以及探索性研究[3]。探索性研究主要包括临床前研究和临床研究。有效的临床前研究能够提供给临床研究足够的信息支持，能够帮助选择临床适应症、制定和实施治疗方案。抗肿瘤药物的临床研究分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，因为临床和大多数非临床抗肿瘤试验以及动物试验本身具有的局限没有具备较强的相关性，所以必须做好临床探索性研究，具体包括探索不同瘤种作用、探索给药方案的不同以及探索不同受试人群。举个例子，Ⅰ期试验是为了对药物的药动学以及耐受性进行评价，为后期制定给药方案奠定基础；Ⅱ期试验的目的是对药物的有效性进行探索，并且对药物使用的安全性进行观察；Ⅲ期主要是在Ⅱ期基础上对肿瘤患者的临床受益进行确证，以保证在申报上市时有充分的证据。根据当前审评新药申报的情况，大部分新药临床探索性研究不足之处较多，部分新药甚至没有完成探索性研究。

（2）依照研究相关结果对受试药物的特点和作用进行明确，对疗效评价指标进行合理选择。通常，中药的长期疗效优于近期疗效，所以观察指标的设计也要考虑这个特点。举个例子，若临床前研究发现受试药物毒副作用较小，可以使患者的生活质量明显提高，生存期明显延长，则要依照这个特点作出假设，然后对试验方案进行合理设计。若研究发现能够增效减毒，则应该根据这一特点设计试验。

（3）在进行疗效评价指标选择时，要分析各个指标的优势和不足以及适用性。举个例子，OS为可以直接测得的临床受益，测量的精确度较高，主要不足包括无法得到症状受益信息、容易受到交叉治疗的影响、需要较长的时间、需要进行大量的研究等；ORR是指无法直接测得的临床受益，一般是少数患者使用药物后的活性反映，相较于生存期，具有复杂的数据。虽然利用生活质量评分能够对患者健康相关的生活质量进行评估，但是利用QOL对药物结果进行衡量也许只可以说明相对其他药物，某种药物毒性较小，无法说明效果更好。另外很多因素都会对QOL结果造成影响，而且当前还无法肯定生物标记物是否能够对临床受益进行合理预测，当前还无法将其视为批准上市的依据。临床对疗效的主要和次要观察指标进行选择时要综合考虑药物种类、肿瘤类型、临床治疗状况、具体开发目标等方面。

4 结束语

当前针对肿瘤生物学的研究越来越深入，以往药物治疗肿瘤疾病主要是为了缩小肿瘤，当前研发的药物主要是为了延长患者生存期，使患者的生存质量得到提高。这种转变也改变了评价疗效的终点指标，当前抗肿瘤中药在建立临床有效性评价体系方面还存在较多不足，所以必须联合重要新药研发和评价的各个方面和环节，实现抗肿瘤新药研发的良好发展。