血清基质金属蛋白酶-10水平与中老年颈动脉狭窄的相关性分析

王娟娟 贾蕾



血清基质金属蛋白酶-10水平与中老年颈动脉狭窄的相关性分析

王娟娟 贾蕾

目的 探讨中老年颈动脉狭窄患者血清基质金属蛋白酶-10(MMP-10)的变化情况及其与主要危险因素、伴随症状、狭窄程度、狭窄部位和斑块性质之间的关系。方法 选择2014年3月～2016年2月在本院治疗的106例老年颈动脉狭窄患者作为病例组，随机选择同期在本院体检的80例无颈动脉狭窄的老年健康体检者作为对照组；收集所有研究对象颈动脉超声检查及其他临床资料，并采集血清检测患者血清MMP-10水平。结果 病例组患者血清MMP-10水平显著高于对照组(p<0.01)。按照危险因素分组后发现吸烟组血清MMP-10水平高于非吸烟组(p<0.05)；糖尿病组MMP-10水平高于无糖尿病组(p<0.05)。病例组患者分组后发现症状性颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平显著高于无症状组(p<0.05)；双侧颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平显著高于单侧组(p<0.01)；不稳定性颈动脉粥样斑块患者血清MMP-10水平显著高于稳定性斑块组(p<0.05)，且血清MMP-10水平随着狭窄程度升高而增加(p<0.01)。结论 中老年颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平高于对照组，吸烟和糖尿病可增加血清MMP-10水平；对于合并脑缺血症状、双侧颈动脉狭窄、不稳定性斑块及重度狭窄中老年患者MMP-10血清水平升高。

颈动脉狭窄 基质金属蛋白酶-10 危险因素

颈动脉狭窄是缺血性脑卒中发生的重要发病机制，而动脉粥样硬化是颈动脉狭窄最主要的病因[1～2]。有研究发现基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)在颈动脉粥样硬化斑块的形成和破裂过程中具有重要作用，MMP-2和MMP-9是目前研究较多的两种[3～4]。MMP-10在既往研究中被认为与多种肿瘤的转移和盆底肌脱垂密切相关，近年来有研究发现MMP-10还具有激活MMP-7，MMP-9等多种MMPs的作用，对于MMPs发挥功能具有重要意义。目前，有研究发现颈动脉斑块组织中MMP-10的含量远高于正常动脉组织，提示MMP-10可能参与颈动脉粥样硬化斑块的形成[5]。但目前关于外周血MMP-10水平与颈动脉粥样斑块之间相关性的研究鲜有报道。因此，本研究通过比较颈动脉狭窄患者和体检健康者血清MMP-10水平，并按照是否有脑缺血症状及不同狭窄程度，不同斑块性质分为不同亚组，观察MMP-10血清水平的变化，探讨血清MMP-10水平与中老年颈动脉狭窄患者的相关性，为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 通过本院伦理委员会审核批准，连续性选择2014年3月～2016年2月本科治疗的106例中老年颈动脉狭窄患者作为病例组，入组标准：①年龄45～80岁；②经颈动脉多普勒超声检测证实至少存在1侧颈动脉狭窄；③意识清楚。随机选择同期在本院体检的80例体检健康者作为对照组，入组标准：①年龄45～80岁；②经颈动脉多普勒超声检测双侧颈动脉均无粥样硬化斑块；③意识清楚。病例组和对照组存在以下情况时排除研究，排除标准：①确证为非动脉粥样硬化原因导致的颈动脉狭窄，包括动脉炎、颈动脉夹层及纤维肌肉结构不良等；②严重肝、胆、肾器质性病变或功能障碍，或其他系统存在严重功能障碍的患者；③恶性肿瘤患者；④合并颅内或全身感染；⑤妊娠期女性；⑥精神病、有意识障碍。所有病例组和对照组成员均充分知情同意。

1.2 颈部血管超声检查 超声检测人员经过统一培训，记录所有入组人员血管狭窄部位、狭窄率及斑块回声强度。狭窄程度分级：轻度狭窄(<50%)、中度狭窄(50%～69% )、重度狭窄(70%～99%)及闭塞。颈动脉粥样硬化斑块在超声下分为高回声、中等回声、低回声和混合回声，本研究将高回声和中等回声斑块定义为稳定性斑块，将低回声和混合回声的斑块定义为不稳定性斑块。

1.3 血清MMP-10检测 所有入组人员在禁食8～12 h后清晨空腹抽取静脉血6 mL，其中3 mL做相关常规化验，余3 mL离心处理后取上清采用ELISA法测定血清MMP-10水平。

1.4 其它临床指标 本研究收集的临床资料还包括患者年龄、性别、吸烟史、高血压病、高脂血症和糖尿病患病情况。高血压病定义为不同时间2次收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，或既往已诊断高血压病，并正服用降血压药物者。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、或既往已诊断糖尿病，现仍服用降糖药或注射胰岛素者。

1.5 分组 本研究首先比较颈动脉狭窄病例组患者与对照组各临床参数和化验指标水平的差异。再将所有入组人员按照危险因素进行分组，研究各危险因素对MMP-10血清水平的影响。最后，将病例组患者按照是否有脑缺血症状及不同狭窄程度和斑块性质分组，比较各亚组血清MMP-10水平的变化。

2 结 果

2.1 2组基本临床特征和血清MMP-10水平比较 本研究病例组共纳入106例中老年颈动脉狭窄患者，对照组纳入80例体检健康者。2组患者基本临床资料见表1，2组患者在年龄、性别、高血压病和血脂异常患病率等方面差异无统计学意义(p均>0.05)。在吸烟率和糖尿病患病率方面，2组间差异均有统计学意义(p均<0.05)。采用t检验比较2组血清MMP-10水平，病例组显著高于对照组(p<0.01)。进一步按照是否吸烟及是否合并糖尿病分层，每层中均有病例组血清MMP-10水平高于对照组(p均<0.05)(表2)。

表1 2组基本临床特征和血清MMP-10水平比较

表2 血清MMP-10水平按照吸烟和糖尿病分层比较

2.2 血清MMP-10水平与主要危险因素的关系 将所有入组人员按照危险因素进行分组，采用t检验比较各亚组MMP-10血清水平，吸烟亚组血清MMP-10水平显著高于非吸烟亚组(p=0.039)，糖尿病患者血清MMP-10水平显著高于非糖尿病组(p=0.006)。其余按年龄、性别、有无高血压病和血脂异常分组后各亚组血清MMP-10水平差异均无统计学意义(p>0.05)(表3)。

表3 各危险因素亚组血清MMP-10水平的变化

2.3 病例组各亚组血清MMP-10水平的比较 将病例组患者按照是否有脑缺血症状、狭窄部位、狭窄程度及斑块性质分为不同亚组，比较各亚组MMP-10血清水平，症状性颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平显著高于无症状组(p=0.023)，双侧颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平显著高于单侧组(p=0.007)，不稳定性颈动脉粥样斑块患者血清MMP-10水平显著高于稳定性斑块组(p=0.016)，且血清MMP-10水平随着狭窄程度加重而升高(p=0.001)。

表4 病例组各亚组血清MMP-10水平的比较

3 讨 论

MMPs是体内降解细胞外基质的重要蛋白酶家族，主要由成纤维细胞、心肌细胞以及粥样硬化斑块中巨噬细胞、血管平滑肌细胞以酶原形式分泌，激活后可降解胶原蛋白、弹性蛋白和粘连蛋白等，并能够特异性降解细胞外基质和斑块肩部的纤维帽，MMPs的表达增加、活性增强可使粥样硬化斑块稳定性降低，甚至直接导致斑块破裂[6-9]。目前发现与动脉粥样硬化斑块密切相关的主要包括MMP-1，MMP-2和MMP-9，其中与斑块不稳定性关系最为密切的是MMP-9。有学者发现MMP-9水平与动脉粥样硬化、心律失常、肿瘤血管生成及转移过程等密切相关[10]。Alvarez等[11]对颈动脉管腔狭窄>70%行颈动脉斑块剥脱术的患者行血清MMP-9水平检测，发现不稳定斑块组及有临床症状组明显增高，提示MMP-9是导致斑块不稳定的主要因素。

但MMP-9等诸多MMPs是以未激活形式分泌，分泌后必须在其他因子作用下激活后才能发挥相应功能[11]。目前，有研究发现MMP-10具有激活MMP-9等其他MMPs前体的作用，因此被认为可能与动脉粥样硬化斑块形成及破裂具有密切关系[12～13]。随后，有研究发现在颈动脉粥样硬化斑块组织中MMP-10水平显著高于正常动脉组织，不稳定性颈动脉斑块患者血清MMP-10水平高于稳定性斑块患者[5];还有研究发现MMP-10基因rs17435959多态性可能与颈动脉易损斑块发生有关[14]。进一步证实MMP-10在颈动脉粥样硬化斑块形成及稳定性中的作用。

本研究比较中老年颈动脉狭窄患者与体检健康者基本临床特征和血清MMP-10水平，发现2组患者在年龄、性别、高血压病和血脂异常患病率等方面差异无统计学意义。在吸烟率和糖尿病患病率方面2组间差异均有统计学意义。另外，病例组血清MMP-10水平显著高于对照组。为排除2组患者在吸烟和糖尿病患病率存在差异对血清MMP-10水平造成的干扰，本研究进一步按照是否吸烟及是否合并糖尿病将两组患者分层比较，结果显示各层病例组血清MMP-10水平均高于对照组。因此，本研究认为中老年颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平升高。

本研究还按照有无危险因素将所有入组人员进行分组，探讨血清MMP-10水平与动脉粥样硬化主要危险因素的关系，结果显示吸烟亚组MMP-10血清水平较非吸烟亚组增高，糖尿病组血清MMP-10水平较非糖尿病组增高。MMP-10与年龄、性别、高血压病及血脂异常之间未见明显相关性。提示对于吸烟和糖尿病患者更容易出现血清MMP-10水平增高，吸烟和糖尿病作为粥样硬化斑块形成的重要危险因素，直接或间接升高MMP-10水平可能是其作用机制之一，这有待进一步研究证实。此外，本研究还将病例组患者按照是否有脑缺血症状、狭窄部位、狭窄程度及斑块性质分为不同亚组，比较各亚组MMP-10血清水平，结果显示症状性颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平显著高于无症状组，双侧颈动脉狭窄患者血清MMP-10水平显著高于单侧组，不稳定性颈动脉粥样斑块患者血清MMP-10水平显著高于稳定性斑块组，且血清MMP-10水平随着狭窄程度加重而升高。这进一步证实了血清MMP-10水平对中老年颈动脉狭窄患者粥样硬化斑块形成和破裂具有重要作用。

最后，需要指出的是限于本院条件，本研究关于狭窄程度及斑块性质的判断主要采用二维超声进行评估，与目前检查颈动脉狭窄的金标准颈动脉造影相比，存在一定误差，可能对研究结果造成影响，期待更准确评估方法的研究证实。

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(2016-06-06收稿)

Correlation between serum matrix metalloproteinase-10 levels and the aged with carotid artery stenosis

WangJuanjuan,JiaLei.

DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofYan’anUniversity,Yan’an716000

Objective To investigate the serum matrix metalloproteinase-10 levels (MMP-10) in the aged patients with carotid artery stenosis,evaluate the association between serum MMP-10 levels and main risk factors,accompany symptoms,degree of stenosis,narrow position and the nature of the plaque.Methods 16 elder patients with carotid artery stenosis admitted in our hospital from March 2014 to February 2016 were recruited as the patient group, and 80 healthy patients as the control group at the same time.Collect the carotid ultrasound examination results and other clinical data and detect serum MMP - 10 levels for statistical analysis.Results Patients with carotid artery stenosis had higher serum MMP-10 levels compared with control group(p<0.01).After grouped by risk factors, the MMP - 10 levels in the smoking group were higher than the non-smoking group(p<0.05);the diabetes group were higher than the non-diabetes group(p<0.05).After grouped by accompany symptoms, degree of stenosis, narrow position and the nature of the plaque, the MMP - 10 levels in patients with symptomatic carotid artery stenosis were higher than the non-symptomatic group(p<0.05);the bilateral carotid artery stenosis group were higher than the unilateral group(p<0.01);the unstable carotid atheromatous plaque group were higer than the stable group(p<0.05). And the serum MMP - 10 levels increased as the stenosis degree(p<0.01).Conclusion The aged with carotid artery stenosis have higher serum MMP-10 levels compared to the control group. Smoking and diabetes contribute to increasing the serum MMP-10 levels. For elder patients with stenosis, the serum MMP - 10 levels also increase when complicated by cerebral ischemia symptoms, bilateral carotid stenosis, unstable plaques and severe stenosis.

Carotid artery stenosis Matrix metalloproteinase-10 Risk factors

716000 陕西省延安大学附属医院神经内科

R741

A

1007-0478(2016)06-0416-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.008