吸入激素对哮喘-慢阻肺重叠综合征患者气道重塑及内皮细胞功能的影响

西安市西电集团医院 (西安 710077)　张卓红



吸入激素对哮喘-慢阻肺重叠综合征患者气道重塑及内皮细胞功能的影响

西安市西电集团医院 (西安 710077)张卓红

摘要目的：研究吸入糖皮质激素对哮喘-慢阻肺重叠综合征患者气道重塑及内皮细胞功能的影响。 方法: 选择哮喘-慢阻肺重叠综合征患者46例，随机分为治疗组和对照组各23例。对照组给予常规治疗，治疗组在此基础上吸入糖皮质激素(丙酸氟替卡松气雾吸入剂)。比较两组患者治疗前、后的血清气道重塑指标、颈动脉内膜中层厚度(ITM)、阻力指数(RI)、血流速度，同时检测分析血清中一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、可溶性细胞间黏附分子(Sicam-1)的水平。结果：治疗组患者的气道重塑状态有效改善；治疗组的颈动脉IMT、血流速度和RI、NO、ET-1和sicam-1的改善优于对照组(P<0.05)。 结论：吸入糖皮质激素延缓哮喘-慢阻肺重叠综合征患者气道重塑状态，有效改善内皮细胞功能，且减少心血管疾病的发生。

主题词糖皮质激素内皮细胞气道重塑

哮喘-慢阻肺重叠综合征(Asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)同时具有与哮喘相关的特征和与慢阻肺相关的临床特征，包括持续性气流受限[1]，通常发病年龄在40岁以后，伴有不同程度的呼吸困难、喘息、慢性咳嗽，为阵发性干咳，急性感染时有白色粘液痰，治疗后在一定程度上明显减轻，通常会进展，且治疗需求高，急性加重次数比慢阻肺更为多见，痰中可见嗜酸性粒细胞及中性粒细胞。伴随人口老龄化、大气污染加剧，吸烟等不良生活习惯滋长，患病率及病死率呈逐年上升趋势[2]。气道重塑情况在该病的发展过程中发挥重要作用[3]。研究显示，ACOS患者常合并心血管疾病，吸入糖皮质激素可以减少ACOS患者的心血管事件。血管壁的主要细胞为内皮细胞，其功能包括血管生物学等各个方面。研究证实，吸入糖皮质激素作用于气道炎症形成过程中的诸多环节，如抑制嗜酸粒细胞等炎症细胞在气道的聚集、抑制炎症介质的生成和释放，增强平滑肌细胞β2肾上腺素受体的反应性等，有效抑制气道炎症并且改善气道重塑，减少心血管疾病的发生。

资料与方法

1一般资料选取2014年1～12月我院呼吸内科收治的ACOS患者46例，其中男性26例，女性20例，年龄为45～70岁，平均年龄58±1.9岁。轻度15例，中度18例，重度13例。均符合中华医学会呼吸分会《哮喘慢阻肺重叠综合征诊治指南》中ACOS的诊断标准。纳入标准：①符合ACOS的诊断标准；②年龄18～70周岁。排除标准：①其他原因引起的呼吸困难、喘息、慢性咳嗽；②曾有手术史(尤其胸部疾病手术史者)；③全身使用糖皮质激素(6周内)；④均无严重心肺功能不全、凝血障碍、肝功能损害及肾功能衰竭。

2治疗方法患者入院后行全身体格检查，评估患者精神状态、营养状况、全身皮肤粘膜、四肢肌力、肺功能等。对照组给予西医综合治疗，包括鼻导管吸氧、使用抗菌药物、解痉平喘、止咳化痰、改善微循环等处理。治疗组在上述治疗基础上，加用丙酸氟替卡松气雾吸入剂(国药准字号H20010389)250μg吸入，2次/d，连续应用6个月。分别观察两组治疗前后5d、10d的血清气道重塑指标及治疗前后6个月颈动脉内皮细胞功能测定指标。检测采用全自动生化仪(日立公司)，NO试剂盒由研域(上海)化学试剂有限公司，ET-1 ELISA试剂盒及Sicam-1 ELISA试剂盒由上海西塘生物科技有限公司，酶标仪则由Thermo公司提供。

3观察指标观察两组患者治疗前1d与治疗后5d、10d气道重塑指标，包括b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1。使用多普勒超声显像仪(SONOS 5500型)检测，嘱患者仰卧位，头转向左侧，右上肢外展45度，采用7.5MHz线阵探头，调整探测深度至5cm，置于右侧下颌角后方，寻找右侧颈动脉最清晰的显像部位观察颈动脉内膜中层的形态，连续测定4个心动周期，分别记录阻力指数(RI)、收缩期血流速度(VS)及舒张期血流速度(VD)，取最佳值进行分析。血清内皮细胞功能的检测：采股动脉血8ml，静置离心，血液凝固后，在血浆中除去纤维蛋白原分离出的淡黄色液体即为血清，采用ELISA法检测患者血清中一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、可溶性细胞间黏附分子(Sicam-1)的水平。

结果

1两组治疗前、后血清气道重塑各项指标比较两组b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2两组治疗前、后颈动脉ITM、RI、VS、VD的比较对照组治疗前、后ITM、RI、VS、VD无明显变化；吸入糖皮质激素后，治疗组患者ITM、RI、VS、VD均明显改善，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1　两组患者治疗前、后血清气道重塑各项指标比较

表2　治疗前、后颈动脉ITM、RI、VS、VD结果比较

3两组治疗前、后血管内皮细胞功能的各项指标比较对照组NO、ET-1、SICAM-1治疗前、后无明显变化，治疗组患者吸入糖皮质激素后血清中NO、ET-1、SICAM-1明显改善，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　治疗前、后血清中NO、ET-1、SICAM-1结果比较

讨论

ACOS患者同时具有哮喘和慢阻肺的临床特征，急性加重更为常见，生活质量差，肺功能下降快，给患者带来沉重的经济负担。研究表明，吸入糖皮质激素可以改善及延缓气道重塑，且减少ACOS患者的心血管事件，可以使ACOS患者合并心血管疾病得到改善。

ACOS临床常见，但一直缺乏明晰的定义和诊断标准，其发病机制尚未完全明确，近年来国内外多项研究证实ACOS患者的特征性改变是气道慢性炎症反应，由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、相互作用的结果，炎症细胞激活后进一步分泌组胺、前列腺素、白三烯、活性神经肽、血小板活化因子等物质，构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，导致支气管粘膜上皮细胞通透性增加，细胞功能障碍、细胞凋亡及破坏细胞外基质，气道平滑肌功能改变，引起气道重塑、气流受限。最终发生肺循环阻力增高、肺功能严重毁损。因此改善气道慢性炎症是ACOS治疗的目标之一[4]。作为临床常用的抑制变态反应和慢性炎症的药物之一，ACOS急性加重期已经广泛使用吸入糖皮质激素，其局部抗炎作用强，减少急性发作的频率，全身不良反应少，多项临床研究证实其有效性及安全性。

ACOS患者临床表现为呼吸困难、喘息胸闷、咳嗽等症状，持续存在的气道慢性炎症和反复的气道上皮损伤/修复导致气道重塑，且b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1作为反应气道重塑的相关指标[5]出现异常升高的情况。本研究结果显示治疗组吸入糖皮质激素后延缓气道重塑各项指标优于对照组。再者，内皮细胞通过各种不同途径分泌血管活性物质(NO)、内皮素-1(ET-1)对血管紧张性进行调节、抑制血栓的形成、血管壁炎症反应及平滑肌细胞的增殖等。可溶性细胞间黏附分子(ICAM-1)与其配体结合后，可增强白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附。研究表明，吸入糖皮质激素治疗后观察组患者的NO水平明显增加，SICAM-1和ET-1水平显著降低，实验所得各项指标优于对照组，一定程度上表明患者的血管内皮功能得到改善。

笔者通过初步的研究结果提示，吸入糖皮质激素在延缓ACOS患者的气道重塑且减少心血管疾病的发生具有重要意义，内皮细胞功能异常是气道疾病发病机理的其中一个环节还是表象，还有待于临床进一步研究探讨。

参考文献

[1] Iwamato H，Gao J. Differences in plasma and sputum biomarkers COPD- asthma overlap.Eur Respir[J] .2014，43：421-429.

[2]杨爽，赵海金，蔡绍曦.哮喘-慢阻肺疾病重叠综合征[J] .中国呼吸与危重监护杂志，2015，14(2)：214-216.

[3]于寰，张朝阳.COPD小气道重塑的HRCT研究及与肺功能的相关性[J] .临床放射学杂志，2013，32(7)：943-946.

[4]宋立华. 吸入糖皮质激素治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效观察[J] .中国保健营养，2012，22(9)：3054-3054.

[5]谭小霞. 万托林与普米克对慢性阻塞性肺疾病气道重塑患者血清血管内皮生长因子、神经生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的研究[J] .中国医药导报，2012，9(25)：88-89.

(收稿：2016-03-29)

【中图分类号】R256.12

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.054