甲磺酸迈瑞替尼的合成工艺改进

柴雨柱, 黄　俊, 洪　声, 钱祥钧, 徐　丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京　210038)



·制药技术·

甲磺酸迈瑞替尼的合成工艺改进

柴雨柱*, 黄俊, 洪声, 钱祥钧, 徐丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京210038)

摘要：以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为起始原料，经缩合、取代、还原、酰化及成盐反应合成了抗肿瘤药物——甲磺酸迈瑞替尼，总收率66.2%，其结构经1H NMR， IR 和MS确证。

关键词：抗肿瘤药物; 甲磺酸迈瑞替尼; 药物合成; 工艺改进

甲磺酸迈瑞替尼(1)，商品名为Tagrisso，化学名为N-【2-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基】-2-丙烯酰胺，是由英国阿斯利康公司开发研制的治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的药物[1-5]。FDA通过加速审批流程于2015年11月13日批准其上市。1是一种表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，通过抑制EGFR-T790M发挥抑制肿瘤细胞增殖及促凋亡的作用[6]，临床用于有转移表皮生长因子受体(EGFR)T790M阳性突变的非小细胞肺癌。

目前，关于1的合成报道不多，主要是原研合成路线[7-8]：以N-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶为起始物料，经Lewis酸催化反应制得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(2)，再与4-氟-2-甲氧基苯胺的硝化产物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3)经缩合、取代、还原、酰化、消除及成盐反应合成1，总收率39.1%。该路线步骤长，后处理需柱层析，且酰化反应条件苛刻(-50 ℃)，不适合工业化生产。

本文在文献[7-8]方法的基础上，考虑原料的市售情况及成本，直接以2和3为起始原料，在对甲苯磺酸作用下经缩合反应制得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(4)； 4与N,N,N′-三甲基乙二胺经取代反应制得N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺(5)； 5在Pd/C/NH4CO2H体系下将硝基还原为氨基制得6； 6与烯丙酰氯经酰化反应生成迈瑞替尼游离碱，再与甲磺酸成盐合成1(Scheme1)，总收率66.2%,其结构经1HNMR，IR和MS确证。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

YRT-3型熔点仪(温度未校正)；BrukerAV300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；SpectrumOne型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片)；Agilent1100ESI-MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯。

1.2合成

(1) 4的合成

在反应瓶中依次加入2 100g(0.41mol)， 3 91.6g(0.49mol)，对甲苯磺酸84.7g(0.49mol)和1,4-二氧六环1.5L,搅拌下于85 ℃反应4h。冷却至室温，搅拌1h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体4 158.4g，收率95.9%,m.p.205.1～205.7 ℃;1HNMRδ: 3.89(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.88(d, J=7.35Hz, 1H), 7.26～7.49(m, 4H), 7.98～8.06(m, 2H), 8.37(s, 1H), 8.88(s, 1H), 9.27(s, 1H);ESI-MSm/z: 394.1{[M+H]+}。

(2) 5的合成

在反应瓶中依次加入4 118.0g(0.3mol)，N,N,N′-三甲基乙二胺42.9g(0.42mol)和N,N-二甲基乙酰胺1.18L，搅拌下于室温缓慢滴加二异丙基乙胺50.4g(0.39mol)，滴毕，升温至85 ℃，反应5～6h。冷却至室温，加水1.18L，搅拌1h，抽滤，滤饼用水(592mL)洗涤，于50 ℃干燥得红褐色固体5 135.2g，收率94.8%,m.p.146.5～147.9 ℃;ESI-MSm/z: 476.2{[M+H]+}。

(3) 6的合成

在反应瓶中依次加入5 125g(0.26mol)，甲酸铵98.4g(1.56mol)， 5%钯碳18.75g和甲醇1.5L，搅拌下于40 ℃反应1～2h。冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残余物加入水250mL和二氯甲烷250mL，搅拌10min，分液，有机相依次用水(250mL)和饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用甲醇重结晶得灰色固体6 105.8g，收率91.3%,m.p. 133.0～133.6 ℃;1HNMR(DMSO-d6) δ: 2.13(s, 6H), 2.28(t, J=5.40Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.75(t, J=5.60Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.68(s, 1H), 7.17～7.21(m, 2H), 7.27～7.31(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.25(d, J=5.78Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.41(s, 1H);ESI-MSm/z: 446.1{[M+H]+}。

(4) 1的合成

在反应瓶中依次加入6 50.0g(0.112mol)，碳酸钾18.6g(0.135mol)和二氯甲烷500mL，搅拌下冷却至-10～-5 ℃，缓慢滴加烯丙酰氯10.7g(0.118mol)，滴毕，反应至终点(TLC监测)。减压浓缩至干，残余物加入水350mL和乙酸乙酯350mL，用1mol·L-1盐酸调节水相pH至6.7～7.2，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×350mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体迈瑞替尼游离碱49.9g。加入丙酮453mL和水45.3mL，升温至50 ℃，搅拌至澄清，缓慢滴加甲磺酸9.6g(0.10mol)，滴毕，保温搅拌析晶1.5h；降至室温，抽滤，滤饼干燥得淡黄色固体1 53.2g，收率79.8%,m.p.242.8～244.0 ℃;1HNMR(MeOD) δ: 2.75(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.94(s, 6H), 3.31～3.39(m, 2H), 3.35～3.37(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.03(s, 3H), 5.90～5.92(m, 1H), 6.50～6.53(m, 1H), 6.61～6.66(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.22～7.31(m, 3H), 7.48(d, J=8.15Hz, 1H), 8.17(d, J=5.95Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.33(d, J=7.90Hz, 1H), 8.49(s, 1H);IRν: 3 400, 2 937, 1 670, 1 626, 1 604, 1 499, 1 577, 1 379, 1 210, 1 308, 997, 922cm-1;ESI-MSm/z: 500.2{[M+H]+}。

在6的合成中，文献[8]方法用Fe/NH4Cl还原，反应温度较高(100 ℃)，且后处理需经柱层析分离，收率85%。本文改用Pd/C/NH4CO2H还原[9]，反应温度较低(40 ℃)，操作简单，浓缩后经甲醇重结晶即得6，收率提高至91.3%。

在合成1的过程中，文献[7]方法使用氯丙酰氯，先酰化再消除，实验条件较苛刻(于-50 ℃反应)，不适合工业化生产；有文献[5]报道使用烯丙酰氯反应，用DIPEA作缚酸剂，但易产生双烯丙酰化杂质且后处理需柱层析分离，收率36.7%。本文综合文献[5-6]报道，以烯丙酰氯为酰化试剂，碳酸钾为缚酸剂，减少了双酰化杂质的产生，且后处理通过调节pH，萃取分离杂质，避免了柱层析等繁琐操作，更适合工业化生产，收率提高至79.8%。

综上所述，该合成路线较文献方法具有反应条件温和，操作简便，适合工业化生产和总收率高等优点，为甲磺酸迈瑞替尼的研究和生产提供一定的参考。

参考文献

[1]TAGRISSO-(osimertinib)tablet,fororaluseInitialU.S.Approval[EB/OL](2015).http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/208065s-000lbl.pdf.

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收稿日期：2016-04-12

作者简介：柴雨柱(1976-)，男，汉族，江苏宝应人，硕士，副研究员，主要从事新药研发。 Tel. 025-85109999-8052， E-mail： chaiyuzhu@163.com

中图分类号：O621.3; R914.5

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16102

ProcessImprovementontheSynthesisofMereletinibMesylate

CHAIYu-zhu*,HUANGJun,HONGSheng,QIANGXiang-jun,XUDan,ZHUChun-xia

(NanjingChiaTaiTianqingPharmaceuticalCo.Ltd.,Nangjing210038,China)

Abstract：Mereletinib mesylate in overall yield of 66.2% was synthesized by condensation, substitution, reduction, acylation and salifying, using 3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methylin-dole and 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline as starting materials. The structure was confirmed by1H NMR, IR and MS．

Keywords：anticancer drug; mereletinib mesylate; drug synthesis; process improvement