3-亚甲基六氢苯并呋喃-2(3H)-酮的简便合成

胡　昆, 钟　健, 任　杰*, 戴经纬, 尤启冬

(1. 常州大学 制药与生命科学学院，江苏 常州　213164; 2. 中国药科大学 药学院，江苏 南京　210009)



·研究简报·

3-亚甲基六氢苯并呋喃-2(3H)-酮的简便合成

胡昆1, 钟健1, 任杰1*, 戴经纬1, 尤启冬2*

(1. 常州大学 制药与生命科学学院，江苏 常州213164; 2. 中国药科大学 药学院，江苏 南京210009)

摘要：以氧化环己烯为原料，在正丁基锂作用下与乙腈经开环反应制得2-羟基环己基乙腈(2)； 2依次经水解、内酯化、二甲胺甲基化、甲基化和Hofmann降解反应合成了α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物——3-亚甲基六氢苯并呋喃-2(3H)-酮，总收率30.4%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(EI)确证。

关键词：氧化环己烯; 内酯化; Hofmann降解; α-亚甲基-γ-丁内酯; 3-亚甲基六氢苯并呋喃-2(3H)-酮; 合成

Tel. 0519-86330162,E-mail:renjie@cczu.edu.cn

近年来，越来越多含有α-亚甲基-γ-丁内酯结构的天然化合物从自然界分离得到，这些天然化合物都具有广泛的生物活性(Chart1)[1-9]，例如：CrassumolideA具有抗结肠癌和白血病活性，Parthenolide具有抗癌和抗炎活性，Arglabin和ArbusculinB分别有抗癌和抗过敏活性。研究结果显示α-亚甲基-γ-丁内酯的主要作用机制为其环外双键可以和许多亲核物质发生Michael-type反应[10-11]。基于这一特点，研究人员对其进行了合成研究，已探索出一系列有关α-亚甲基-γ-丁内酯的合成方法，但很少有人以环氧化合物为原料有效合成该类化合物[12-17]。1992年Baehi等[15]运用自由基诱导的关环反应合成了α-亚甲基-γ-丁内酯；2003年Huang课题组[16]用硒化物与环氧化合物在LDA作用下开环，再在H2O2作用下发生消除反应合成α-亚甲基-γ-丁内酯；Dupont课题组[17]用钯催化，与CO在高压下反应合成了α-亚甲基-γ-丁内酯。以上方法存在原料昂贵、反应条件苛刻及产率低等问题。

鉴于此，本文提出了一种由环氧化合物合成α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物的简便方法。以环氧环己烯(1)为原料，在正丁基锂作用下与乙腈

Chart1

Scheme 1

经开环反应制得2-羟基环己基乙腈(2)； 2在碱性条件下水解得2-羟基环己基乙酸(3)； 3在酸性条件下经分子内酯化制得六氢苯并呋喃-2(3H)-酮(4)； 4与Eschenmoser盐反应形成3-[(二甲氨基)甲基]六氢苯并呋喃-2(3H)-酮(5)； 5通过甲基化和Hofmann降解反应合成了α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物——3-亚甲基六氢苯并呋喃-2(3H)-酮(6，Scheme1)，其结构经1HNMR，13CNMR和HR-MS(EI)确证。

1实验部分

1.1仪器与试剂

BrukerAvanceIII300MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet210型红外光谱仪(KBr压片或涂膜)；MicromassGCTTM型质谱仪(EI)。

四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、NaOH和乙醇，上海凌峰化学试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯，萨恩化学技术(上海)有限公司。

1.2合成

(1) 2的合成

在500mL圆底烧瓶中依次加入乙腈11.5mL(220mmol)和四氢呋喃200mL，氮气置换保护，搅拌下于-10 ℃缓慢滴加2.50mol·L-1n-BuLi的正己烷(95.2mL)溶液，滴毕，反应30min；加入1 17.9g(183mmol)，反应1h；于室温反应24h。加水50mL淬灭反应，旋蒸除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并萃取液，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1 ∶5]纯化得黄色油状液体2 15.3g，收率60%;1HNMRδ: 3.29～3.20(td, J=6.0Hz, 12.0Hz, 1H), 2.61～2.54(dd, J=3.0Hz, 15.0Hz, 1H), 2.47～2.39(dd, J=9.0Hz, 24.0Hz, 1H), 2.03～1.85(m, 3H), 1.71～149 (m, 4H), 1.26～1.13(m, 2H);IRν: 3 421, 2 938, 2 859, 2 246cm-1;HR-MS(EI) m/z:CalcdforC8H12NO{[M-H]+} 138.091 9,found138.092 3。表征数据与文献[18]报道一致。

(2) 3的合成

将氢氧化钠2.00g(50.0mmol)溶于乙醇/水(V/V=3/1)中，搅拌下加入2 0.80g(5.79mmol)，回流反应72h。旋蒸除去乙醇，水相用1mol·L-1盐酸调至pH2，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并萃取液，蒸干，用乙酸乙酯(10mL)和石油醚(10mL)重结晶得白色固体3 0.75g，收率82%；1HNMRδ: 3.24～3.16(td, J=6.0Hz, 12.0Hz, 1H), 2.67～2.59(dd, J=6.0Hz, 18.0Hz, 1H), 2.21～2.14(dd, J=6.0Hz, 15.0Hz, 1H), 1.94～1.92(t, J=3.0Hz, 1H), 1.77～1.57(m, 4H), 1.25～0.99(m, 4H);13CNMRδ: 177.6, 74.1, 41.2, 37.6, 34.8, 30.5, 24.4, 23.8;IRν: 3 256, 2 945, 2 924, 2 855, 1 679cm-1;HR-MS(EI) m/z：CalcdforC8H12O2{[M-H2O]+}140.083 7,found140.083 4。表征数据与文献[19]报道一致。

(3) 4的合成

将3 0.75g(4.75mmol)溶于甲苯20mL中，加入催化量对甲苯磺酸，搅拌下回流反应2h。反应液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=7 ∶93)纯化得黄色油状液体4 0.65g，收率98%;1HNMRδ: 3.76～3.68(td, J=3.0Hz, 9.0Hz, 21.0Hz, 1H), 2.48～2.40(dd, J=6.0Hz, 15.0Hz, 1H), 2.20～2.21(m, 2H), 1.92～1.83(m, 3H), 1.74～1.71(m, 1H), 1.50～1.20(m, 4H);13CNMRδ: 175.6, 84.2, 43.8, 34.9, 29.2, 27.3, 24.3, 23.0;IRν: 2 930, 2 865, 1 772cm-1;HR-MS(EI) m/z:CalcdforC8H11O2{[M-H]+}139.075 9,found139.076 4。表征数据与文献[19]报道一致。

(4) 6的合成

将n-BuLi1.2mL(3.0mmol)和二异丙胺0.47mL(3.3mmol)溶于四氢呋喃10mL中，搅拌下于-78 ℃反应30min；加入4 200mg(1.35mmol)，反应30min；加入(N,N-二甲基)亚甲基碘化铵301mg(1.63mmol)，反应1h；于室温反应过夜。加水5mL，用二氯甲烷(3×5mL)萃取,合并萃取液，蒸干得黄色固体。

将上述所得黄色固体用二氯甲烷10mL溶解，加入MeI1.0mL(20mmol),搅拌下于室温反应16h，蒸干得黄色固体，用混合溶剂[乙酸乙酯(3mL)+饱和NaHCO3水溶液(4mL)+水(2mL)]溶解，于室温反应2h。加水5mL,用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并萃取液，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶8)纯化得无色油状液体6 130mg，收率63%;1HNMRδ: 6.01～6.00(d, J=3.0Hz, 1H) , 5.32～5.31(d, J=3.0Hz, 1H) , 3.69～3.61(td, J=3.0Hz, 12.0Hz, 1H), 2.38～2.30(m, 1H), 2.22～2.17(m, 1H), 2.10～2.04(m, 1H), 1.92～1.87(m, 1H), 1.81～1.78(m, 1H), 1.61～1.49(m, 1H), 1.39～1.24(m, 3H);13CNMRδ: 169.7, 138.6, 116.1, 82.1, 47.9, 29.4, 24.8, 23.8, 23.0;HR-MS(EI) m/z:CalcdforC9H12O2{[M-H]+}153.091 5,found153.090 9。

2结果与讨论

2.1合成

在2的合成中，本文首先尝试了在0 ℃进行反应，结果显示反应复杂，产率较低。我们猜测是否温度或溶剂对反应结果有影响，因此先对溶剂THF和底物乙腈进行重蒸，发现反应结果没有明显改善。因此尝试了在较低温度(-10 ℃)条件下反应，反应结果明显变好。进一步尝试了在-40 ℃和-78 ℃反应，发现与-10 ℃情况相比变化不大，所以确定反应温度为-10 ℃。

在4的合成中，最初的设计方案是2直接在酸性条件下进行水解和酯化反应合成4，尝试了盐酸、硫酸及对甲苯磺酸，均没有获得预期产物。因此我们转换思路，先使2在碱性条件下水解，再在酸性条件下进行分子内酯化反应合成4。该方法虽然反应时间较长，反应步骤增多，但每步收率都较高。

该合成路线中，关键步骤是通过4合成6。我们采用Resier课题组[20]制备arglabin的方法，即用(N,N-二甲基)亚甲基碘化铵和内酯反应形成季铵盐，再经过甲基化和Hofmann降解合成目标产物6。

以环氧化合物为原料通过6步反应合成了α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物——3-亚甲基六氢苯并呋喃-2(3H)-酮，总收率30.4%。该合成路线具有操作简单、原料便宜及反应条件不苛刻等特点。有望被运用到天然化合物和医药分子的合成中，具有一定的应用前景。

参考文献

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收稿日期：2015-09-09；

修订日期：2016-02-29

基金项目：2013江苏省企业博士集聚计划

作者简介：胡昆(1979-), 男, 汉族, 山东兖州人, 硕士生导师, 主要从事药物化学的研究。 E-mail: hukun1979@163.com 通信联系人： 尤启冬,博士,教授,博士生导师， Tel. 025-83271351, E-mail: youqd@163.com； 任杰，博士，副教授，硕士生导师，

中图分类号：O626

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.15315

ConvenientSynthesisof3-Methylene-hexahydrobenzofuran-2(3H)-one

HUKun1,ZHONGJian1,RENJie1*,DAIJing-wei1,YOUQi-dong2*

(1.SchoolofPharmaceuticalEngineering&LifeScience,ChangzhouUniversity,Changzhou213164,China;2.SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)

Abstract：2-[(1S,2R)-2-hydroxycyclohexyl]acetonitrile(2) was prepared by reaction of cyclohexene oxide with acetonitrile in the presence of n-BuLi. 3-Methylene-hexahydrobenzofuran-2(3H)-one with total yield of 30.4% was synthesized by hydrolysis, cyclizing to the lactone, dimethylamine methylation, methylation and Hofmann elimination from 2. The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS(EI).

Keywords：cyclohexene oxide; lactation； Hofmann elimination; α-methylene-γ-butyrolactone; 3-methylene-hexahydrobenzofuran-2(3H)-one; synthesis