嗜酸性筋膜炎

何贤松 俞 欣 周 迪 高祥福

嗜酸性筋膜炎

何贤松 俞 欣 周 迪 高祥福

嗜酸性筋膜炎；嗜酸性粒细胞增多症；激素

嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF）是一种罕见的硬皮病样疾病，由Shulman[1]在1974年首次报道，以对称性的四肢肿痛、皮肤硬化、外周血嗜酸性粒细胞增多、高丙种球蛋白血症、血沉加快等为主要临床特征。EF在各年龄段均可发病，平均发病年龄多集中在40～50岁之间[2]，男女发病率基本一致[3]。目前尚无国际诊断标准，EF的诊断多建立在典型的临床表现和组织活检的基础上。自Shulman首次报道以后，超过300例EF被报道，其中最大的回顾性研究包括了52例患者[4]。

1 病因和发病机制

EF的病因和发病机制目前尚不清楚。血液系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病，以及过度运动、实体肿瘤、药物、物理因素等均可能成为EF的诱发因素[2-6]（见表1）。由于EF患者出现外周血高丙种球蛋白血症，组织活检可发现IgG和C3在筋膜沉积，因此一些学者认为异常的免疫反应是EF的主要发病机制[4]。Jinnin等[7]研究发现EF患者筋膜只有TIMP-1，而无TIMP-2聚集，且血清TIMP-1水平明显高于正常人，并和血清γ-球蛋白和IgG水平成正相关，因此认为TIMP-1是导致筋膜纤维化的因素之一。IL-5在嗜酸性粒细胞的产生、活化、黏附与脱颗粒中发挥重要作用，而EF患者外周血单核细胞产生IL-5、IL-10及IFN-γ的能力显著升高[8]。EF患者筋膜和肌肉组织中浸润的细胞含有CD8+T淋巴细胞，而CD8+T淋巴细胞中含有的颗粒蛋白酶B，提示细胞毒性免疫反应的发生[9]。有学者报道姐弟共患病例，均表现为HLA-A2阳性，因此认为遗传因素在EF的发病中起到一定的作用[10]。

2 临床表现

EF多在过度运动后诱发，多数为慢性起病，少数为急性起病。EF临床表现多为对称性的，但也可只出现在一侧，Berianu等[3]发现1例EF患者临床表现为左侧肢体受累，但MRI显示为对称性病变。EF多累及四肢，尤其是大腿和前臂，其他部位亦有受累，如腹部、胸部、背部、面颈部[4]。Endo等[11]认为累及躯干为难治性EF的危险因素。

90%以上的EF患者均有皮肤表现，主要为皮肤硬结、凹陷性水肿、橘皮征。EF患者早期多表现为四肢远端的僵硬感和凹陷性水肿，逐渐进展为橘皮征和皮肤的硬结[4]。部分患者因筋膜纤维化加重，抬高患肢时出现明显的静脉凹陷，称之为沟槽征[12]。沟槽征和橘皮征为EF特征性的临床表现。30%以上的患者出现硬斑病样的皮损，是由于炎症和纤维化累及浅表皮肤组织，是发展为难治性EF的危险因素[4，11]。患者很少出现雷诺现象，甲襞微循环检查多为正常[4]。

皮肤外的表现主要为乏力、体质量减轻、肌痛、关节挛缩、关节炎、滑膜炎和腕管综合征。86%以上的患者出现肌痛[13]，血清醛缩酶可升高，而血清肌酸激酶通常正常[3]。40%以上的患者累及关节，包括关节挛缩和关节炎[4，13]。关节挛缩主要影响肘关节、踝关节及膝关节。关节炎患者中，40%以上表现为对称性关节炎，其余为单寡关节炎，病变多累及指关节、膝关和腕关节。23%左右的患者有晨僵的症状，23%左右的患者出现腕管综合征[4]。3%～11.5%患者出现滑膜炎[4，13]。

在Lakhanpal和Lebeaux的两项较大的回顾性研究中，并未有脏器受累[4，13]。然而，仍有些个例报道EF有内脏的受累。Kirschstein[14]报道了一例17岁EF患者因出现蛋白尿，肾活检提示肾小球受累。Killen等[15]报道了1例EF伴肺和胸膜的受累。Doyle等[16]指出EF不仅可累及筋膜，而且骨髓、肺、肌肉、食道和甲状腺等也可受累。当有脏器受累的时，应当考虑是否伴有其他疾病。10%左右的EF患者合并血液系统疾病，包括再生障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病、血小板减少症等[4]。

表1 与嗜酸性筋膜炎相关的诱发因素

3 实验室检查

外周血嗜酸性粒细胞增多最常见，但不是诊断EF的必要条件，和EF的严重程度无关[4，11]。50%以上的患者可出现血沉加快，C反应蛋白增高及高丙种球蛋白血症[4]。30%左右的患者抗核抗体阳性，但抗DNA抗体和抗ENA抗体为阴性[4，13]。血清肌酸激酶通常正常，血清醛缩酶可增高，与血沉、C反应蛋白、嗜酸性粒细胞等被认为EF活动的指标[17-18]。Jinnin等[19]指出45%患者血清人可溶性CD40配体（sCD40L）升高，被认为标志EF活动的指标之一，同时也可作为评价疗效的指标。肝肾功能、尿常规均为正常。

4 影像学检查

EF的影像学检查主要包括超声和核磁共振成像（MRI）。MRI被认为是辅助诊断EF最好的影响学手段，Fritz等[20]认为MRI不但可助监测疗效和病情变化，还是指导活检的最好方法。典型的MRI表现为受累筋膜的高信号，在T2WI抑脂序列上显示为相对高信号，而非病变筋膜为正常的低信号。Desvignes-Engelbert等[21]报道1例EF患者，MRI上主要表现为伸肌深筋膜的高信号，而多肌炎和皮肌炎患者主要表现为展肌深筋膜的高信号，认为MRI可以帮助排除肌炎的诊断。Ronneberger等[22]甚至认为MRI可替代活检诊断EF。患者经过激素治疗后，实验室指标有巨大的差异，而MRI可以监测疗效和病情变化[20]。因此MRI在EF的诊断、评估治疗等方面具有重要的意义。此外超声也可可发现筋膜增厚、密度增高等。Schiener等[23]利用超声评估EF患者的病情变化。

5 病理学检查

组织病理学检查为诊断EF的必备条件，典型的病理改变包括深筋膜的增厚和炎性细胞的浸润。95%以上的患者肌肉筋膜活检可见到淋巴细胞的浸润[4]，主要为CD8+淋巴细胞（CD4/CD8＜1）[9]。并不是所有患者可见到嗜酸性粒细胞的浸润，在EF的慢性期或激素治疗后可无嗜酸性粒细胞的浸润[4]。＜50%的患者可见到巨噬细胞和浆细胞的浸润，＜10%的患者可见到中性粒细胞的浸润[4]。炎症扩散至表皮与真皮组织时，具有硬斑病样的皮损。亦侵犯肌外膜、肌束膜、肌内膜甚肌纤维[24]。

6 诊断和鉴别诊断

目前尚无全球广泛认可的EF诊断标准。该病主要依靠典型的临床表现，实验室检查，影像学表现和特征性的病理学活检才可做出诊断。有学者[25]提出当以皮肤和皮下组织出现肿胀、硬化、增厚等临床表现，及筋膜增厚和炎性细胞浸润的病理学特征为主要诊断标准，而外周血嗜酸性粒细胞增多、高丙种球蛋白血症、乏力、血清醛缩酶增高、橘皮征、沟槽征、影像学表现等当为次要诊断标准。

EF当与嗜酸性粒细胞-肌痛综合征、嗜酸性细胞增多综合征、硬皮病、多发性肌炎等疾病相鉴别。嗜酸性粒细胞-肌痛综合征多有L-色氨酸过量摄入史，常有弥漫性的肌痛、皮疹、瘙痒及多脏器的受累。硬皮病和EF都有皮肤增厚变硬的临床表现。但EF几乎无雷诺现象，累及内脏者少，多数患者可检测到外周血嗜酸性粒细胞增多，甲襞微循环检查正常，而硬皮病则相反，且多见于女性，对激素治疗多不敏感，组织活检少累及筋膜。多发性性肌炎以侵犯肌肉为主，少见筋膜受累，CK值常增高。

7 治疗

在Lebeaux[13]的回顾性研究中，将治疗效果分为治愈：症状得到完全缓解。缓解：症状得到缓解，但仍有纤维化存在。无效：随访中纤维化持续进展，症状未改善。极少数患者无需治疗可自行缓解，多数患者需要药物治疗[4]。

目前糖皮质激素仍是EF的主要治疗手段。大多数患者对激素的治疗较好。口服糖皮质激素的起始剂量多为0.5～1mg/（kg·d），需要根据症状调整剂量。但对糖皮质激素的平均使用时间目前尚无定论，可从数周到数年。Lebeaux等[13]认为口服糖皮质激素以前，连续3天使用甲强龙0.5～1g/d静脉注射，可提高疗效，减少免疫抑制剂的使用。

对激素反应不佳或需要大剂量使用时，可使用免疫抑制剂[4，13]，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素。有学者认为难治性及有系统损害时应尽早加用免疫抑制剂治疗[26]，Lebeaux等[13]认为伴有硬斑病样皮损的患者，需要甲氨喋呤的概率是不伴有此皮损的5倍，在病人单独使用激素疗效不佳时，联合免疫抑制剂临床治愈率达36%。此外Khanna等[27]报道3例对激素抵抗的EF患者，应用英夫利昔单抗（infliximab），所有患者的症状在8周内都得到改善，随访1～3年，无复发。Scheinberg[28]报道1例难治性EF患者，在应用利妥昔单抗（Rituximab）后局部皮肤病灶迅速的改善。PUVA疗法也是一种有效手段。Schiener等[23]报道了1例激素及氯喹治疗无效的患者，应用PUVA疗法在6周内症状得以改善。Romano等[29]认为体外光化学疗法是一种安全且有效的治疗措施，对免疫抑制剂反应差或有禁忌者可应用。另外，在疾病的早期就应该进行物理治疗，可减少关节挛缩发生，但是并没有关于这种疗法的疗效评估的研究[2]。此外尚需注意的是，有学者[11，13]指出具有硬斑病样的皮损、累及躯干、年龄在12岁以下、病理提示累及真皮层等均提示预后较差，诊断延误6个月以上及未予甲强龙静脉给药者，临床治愈率下降。

综上所述，EF是以四肢肿痛、皮肤增厚硬化为表现的罕见结缔组织疾病，在诊断时应结合临床表现、实验室检查、影像学表现及病理学综合考虑，应用激素治疗可取得较为满意的疗效，必要时可结合免疫抑制剂、特异性单抗、PUVA疗法等治疗手段，但由于EF的罕见性，缺乏大样本、多中心的研究，对EF认识仍有局限。

［1］Shulman LE.Diffuse fasciitis with eosinophilia：a new syndrome［J］.Trans Assoc Am Physicians，1975，88：70-86.

［2］Bischoff L and C，Derk T，Eosinophilic fasciitis：demographics，disease pattern and response to treatment：report of 12 cases and review of the literature［J］.Int J Dermatol，2008，47（1）：29-35.

［3］Berianu F，Cohen Marc D，Abril Andy，et al.Eosinophilic fasciitis：clinical characteristics and response to methotrexate［J］.Int J Rheum Dis，2015，18（1）：91-98.

［4］Lakhanpal S，Ginsburg W W，Michet C J，et al.Eosinophilic fasciitis：clinical spectrum and therapeutic response in 52 cases［J］.Semin Arthritis Rheum，1988，17（4）：221-231.

［5］Lebeaux D,Sene D，Eosinophilic fasciitis（Shulman disease）［J］.Best Pract Res Clin Rheumatol，2012，26（4）：449-458.

［6］Esteban-Fernandez L，Alonso-Canovas A，Rojas-Medina L M，et al.Carbidopa-induced eosinophilic fasciitis：A review［J］.Neurol India，2016，64（1）：157-159.

［7］Jinnin M，Ihn H，Yamane K，et al.Serum levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and 2 in patients with eosinophilic fasciitis［J］.Br J Dermatol，2004，151（2）：407-412.

［8］French LE，Shapiro M，Junkins-Hopkins JM，et al.Eosinophilic fasciitis and eosinophilic cellulitis in a patient with abnormal circulating clonal T cells：increased production of interleukin 5 and inhibition by interferon alfa［J］.J Am Acad Dermatol，2003 49（6）：1170-1174.

［9］Toquet C，Hamidou MA，Renaudin K，et al.In situ immunopheno-type of the inflammatory infiltrate in eosinophilic fasciitis［J］.JRheumatol，2003，30：1811-1815.

［10］Sullivan C，Coughlan R.Eosinophilic fasciitis in siblings［J］.J Rheumatol，2013，40（1）：105.

［11］Endo Y，Tamura A，Matsushima Y，et al.Eosinophilic fasciitis：report of two cases and a systematic review of the literature dealing with clinical variables that predict outcome［J］.Clin Rheumatol，2007，26（9）：1445-1451.

［12］Pinal-Fernandez I，Callejas-Moraga EL，Roade-Tato ML，etal.Groovesign ineosinophilic fasciitis［J］.Lancet，2014，384（9956）：1774.

［13］Lebeaux D，FrancèsC，Barete S，et al.Eosinophilic fasciitis（Shulman disease）：new insights into the therapeutic management from a series of 34 patients［J］.Rheumatology（Oxford），2012，51（3）：557-561.

［14］Kirschstein M，Helmchen U，Jensen R，et al.Kidney involvement in a 17-year-old boy with eosinophilic fasciitis［J］.Clin Nephrol，1999，52（3）：183-187.

［15］Killen JW，Swift GL，White RJ，Eosinophilic fasciitis with pulmonary and pleural involvement［J］.Postgrad Med J，2000，76（891）：36-37.

［16］Doyle JA，Connolly SM，Winkelmann RK，Cutaneous and subcutaneous inflammatory sclerosis syndromes［J］. Arch Dermatol，1982，118（11）：886-890.

［17］Falanga V，Medsger TA，Frequency，levels，and significance of blood eosinophilia in systemic sclerosis，localized scleroderma,and eosinophilic fasciitis［J］.J Am Acad Dermatol，1987，17（4）：648-656.

［18］Fujimoto M，Sato S，Ihn H，et al.Serum aldolase level is a useful indicator of disease activity in eosinophilic fasciitis［J］.J Rheumatol，1995，22（3）：563-565.

［19］Jinnin M，Ihn H，Yazawa N，et al.Circulating soluble CD40 ligand in patients with eosinophilic fasciitis［J］.Ann Rheum Dis，2003，62（2）：190-191.

［20］Fritz J，Horger M.CT and MRI diagnosis of eosinophilic fasciitis［J］.Rofo，2006，178（3）：249-252.

［21］Desvignes-Engelbert A，Saulière N，Loeuille D，et al. From diagnosis to remission：place of MRI in eosinophilic fasciitis［J］.Clin Rheumatol，2010，29（12）：1461-1464.

［22］Ronneberger M，Janka R，Schett G，et al.Can MRI substitute for biopsy in eosinophilic fasciitis［J］.Ann Rheum Dis，2009，68（10）：1651-1652.

［23］Schiener R，Behrens-Williams SC，Gottlober P，et al.Eosinophilic fasciitis treated with psoralen-ultraviolet A bath photochemotherapy［J］.Br J Dermatol，2000，142（4）：804-807.

［24］运岩.嗜酸性筋膜炎的临床和病理研究［D］.济南：山东大学，2015.

［25］Pinal-Fernandez I，Selva-O'Callaghan A，Grau JM，Diagnosis and classification of eosinophilic fasciitis［J］. Autoimmun Rev，2014，13（4-5）：379-382.

［26］Bukiej A，Dropiński J，Dyduch G，et al.Eosinophilic fasciitis successfully treated with cyclosporine［J］.Clin Rheumatol，2005，24（6）：634-636.

［27］Khanna D，Agrawal H，Clements P.Infliximab may be effective in the treatment of steroid-resistant eosinophilic fasciitis：report of three cases［J］.Rheumatology（Oxford），2010，49（6）：1184-1188.

［28］Scheinberg M，Hamerschlak N，Kutner JM，et al.Rituximab in refractory autoimmune diseases：Brazilian experience with 29 patients（2002-2004）［J］.Clin Exp Rheumatol，2006，24（1）：65-69.

［29］Romano C，Rubegni P，De Aloe G，et al.Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of eosinophilic fasciitis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2003，17（1）：10-13.（收稿：2016-04-28修回：2016-05-28）

浙江中医药大学第一临床医学院（杭州310053）

何贤松，Tel：18768795174；E-mail：305494460@qq.com