双膦酸盐治疗骨质疏松症时每日补充维生素D 800～1200 IU是否足够?

李毅中 郭良瑞 蔡思清 颜丽笙 庄华烽 王培文

1. 福建医科大学附属第二医院骨科，泉州 362000 2. 福建医科大学附属第二医院放射科，泉州 362000

骨质疏松症是常见于老年人特别是绝经后妇女的疾病,随着社会老龄化,骨质疏松症发病率升高,骨质疏松症的严重后果就是引起骨折如髋部骨折和椎体骨折等,降低患者生活质量和增加死亡率[1,2]。双膦酸盐是治疗骨质疏松症的一线药物，可以有效降低骨折率和死亡率[3]。在给予双膦酸盐的同时补充维生素D是必须的，维生素D对肠道钙的吸收和骨骼健康十分重要，许多研究发现患者的血清25羟维生素D(25OHD)水平与脆性骨折相关，并影响双膦酸盐的治疗效果，那么在双膦酸盐治疗时，每日补充800～1200 IU维生素D能否获得理想的25OHD水平？我们对112例患者进行观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2013年1月至2015年3月，我们将112例骨质疏松症女性患者纳入研究对象，纳入条件：1. 年龄≥50岁, 2. 股骨颈或腰椎骨密度T值≤-2.5, 3. 原发性骨质疏松症，4. 初次接受双膦酸盐等抗骨质疏松治疗。年龄：50～81岁，平均64.8±8.5岁。双膦酸盐使用情况：阿伦膦酸钠89例，唑来膦酸15例，利噻膦酸8例。根据普通维生素D补充剂量，分为800 IU组和1200 IU 组。在治疗前和双膦酸盐治疗16周时分别测量血清25OHD，观察不同剂量维生素D补充对25OHD的提升作用，将25OHD≥30 ng/ml作为正常值和将25OHD≥33 ng/ml作为有利于双膦酸盐获得最佳疗效值，观察不同剂量维生素D补充后二组患者25OHD≥30 ng/ml 和33 ng/ml的例数。

1.2 血清25OHD检测

25OHD是目前公认的反映体内维生素D状态的最好指标，在早晨10时前抽取患者空腹静脉血3ml,采用ROCHE检测仪器(仪器型号：Cobas e 601),试剂为ROCHE公司生产的Vitamin D Total，检测方法是电化学发光法。

1.3 统计学方法

2 结果

112例患者治疗前25OHD为4～41.65 ng/ml,平均24.26±7.98 ng/ml, 78.6%的患者25OHD<30 ng/ml; 治疗16周时25OHD为9.9～57.32 ng/ml,平均32.04±8.12 ng/ml。补充维生素D 800 IU组治疗前25OHD为26.16±8.06 ng/ml, 16周时提高到31.25±9.24 ng/ml, 提高5.08±8.35 ng/ml;1200 IU组治疗前25OHD为22.48±7.55 ng/ml, 16周时提高到32.77±6.93 ng/ml,提高10.29±8.20 ng/ml(表1)。

表1 补充维生素D治疗前后25OHD情况Table 1 25OHD level before and after vitamin D supplement

P1: 800 IU组治疗前后比较。P2：1200 IU组治疗前后比较p3: 治疗后800 IU组与1200 IU组治疗前后25OHD变化值比较

治疗前后患者25OHD≥30 ng/ml 和33 ng/ml的情况：补充维生素D 800 IU组患者治疗前25OHD≥30 ng/ml有15例(27.78%)，25OHD≥33 ng/ml有10例(18.52%)；16周时25OHD≥30 ng/ml有30例(55.56%)，25OHD≥33 ng/ml有21例(38.89%)，均较治疗前显著增多。补充维生素D 1200 IU组患者治疗前25OHD≥30 ng/ml有9例(15.52%)，25OHD≥33 ng/ml有5例(8.62%)；16周时25OHD≥30 ng/ml有35例(60.34%)，25OHD≥33 ng/ml有27例(46.55%)，均较治疗前非常显著增多(表2)。

3 讨论

维生素D对骨骼和肌肉的发育和功能是十分重要的，促进肠钙的吸收，对骨骼健康，保持肌力，改善身体平衡稳定性和降低骨折风险有益。然而，维生素D不足是一个全球性问题，在绝经后妇女维生素D不足相当普遍，泰国为47%，马来西亚49%，日本90%，韩国92%[4,5]。在我国北京89%的青少年女性维生素D不足，48%的老年人维生素D缺乏[6,7]。即使在我国亚热带海滨城市，冬春季节骨科患者维生素D3<30 ng/ml达93%[8]。维生素D状况是影响维生素D补充剂量的因素之一，骨质疏松症患者的25OHD水平如何呢？ Lip 等[9]报告对2606位绝经后骨质疏松症的女性的维生素D水平的国际性流行病学调查结果，发现64% 25OHD<30 ng/ml。Gallacher等[10]报告在548例60岁以上髋部骨折患者中，97.8% 25OHD的水平<70 nmol/L,

表2 补充不同剂量维生素D治疗前后25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml的患者例数比较Table 2 Comparison of patients with 25OHD≥30 ng/ml or 33 ng/ml before and after treatment in the different doses of vitamin D supplement

91.6%<50 nmol/L。Sakuma等[11]报告62%的髋部骨折患者25OHD<20 ng/ml，其中20%维生素D不足者存在继发性甲状旁腺激素升高。本组治疗前有78.6%的患者25OHD<30 ng/ml。显然多数骨质疏松患者存在维生素D不足或缺乏，补充维生素D是必须的。影响维生素D补充剂量的另一个因素是确定正常人血清25OHD水平， Dawson-Hughes B等[12]10位IOF工作组认为25OHD水平与降低跌倒和骨折率相关，预防跌倒需要25OHD在60 nmol/L (24 ng/ml)以上，降低非椎体骨折的平均25OHD的水平为66 nmol/L (26.4 ng/ml)，降低髋部骨折的25OHD的水平为74 nmol/L (29.6 ng/ml)或更高，因此血清25OHD的理想水平定为75 nmol/L(30 ng/ml)是合适的。双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的一线药物，阿伦膦酸钠、利噻膦酸、唑来膦酸广泛在临床使用，双膦酸盐治疗达到最佳疗效所需要的25OHD水平也影响到维生素D的补充剂量，许多研究发现患者的25OHD的水平影响双膦酸盐的疗效，Adami S等[13]报告1515例绝经后女性在平均接受抗骨吸收药物治疗13个月后，25OHD≥20 ng/ml的患者腰椎骨密度提高2.3%，全髋骨密度提高1.88%，股骨颈骨密度提高0.93%，新发骨折率为8.8%；而25OH<20 ng/ml的患者腰椎骨密度降低0.54%，全髋骨密度仅提高0.13%，股骨颈骨密度降低1.13%，新发骨折率达12.3%。Ishijima M等[14]认为25OHD 25 ng/ml是有利于阿仑膦酸钠提高骨密度的最低水平，在治疗6个月后，25OHD< 25 ng/ml患者腰椎骨密度仅增加3.3%，而25OHD≥25 ng/ml患者腰椎骨密度增加6.8%。Carmel AS 等[15]认为25OHD≥33 ng/ml可以使双膦酸盐治疗取得最佳疗效，治疗有效率提高4.5倍。因此血清25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml可能是维生素D的发挥最佳作用和获得双膦酸盐最佳疗效所需要的水平。各个防治骨质疏松的相关指南都强调补充维生素D的重要性，关于维生素D的补充剂量，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的原发性骨质疏松症诊治指南建议，老年人每日补充维生素D 400～800 IU, 在骨质疏松治疗时，每日补充维生素D 800～1200 IU[16]。绝经后妇女骨质疏松症诊断和处理的欧洲指南推荐50岁以上男女每日至少补充维生素D 800 IU[17]；美国骨质疏松基金会(National Osteoporosis Foundation, NOF)推荐50岁及以上人群每日补充维生素D 800～1000 IU[18];国际骨质疏松基金会(IOF)推荐老年人每日补充维生素D 800 IU, 对于肥胖人群、骨质疏松患者、已知维生素D吸收不良患者和具有高风险患维生素D不足或缺乏的人群推荐提升维生素D补充量到2000 IU[12]。那么在使用双膦酸盐治疗时，每日补充800～1200 IU的维生素D能使患者达到血清25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml这个理想目标值吗？Aarwal N等[19]报告绝经后健康女性每日补充维生素D1000 IU 3个月，仅能使22.2%女性的25OHD≥30 ng/ml。Talmar SA等[20]研究显示每日补充维生素D 800 IU 3个月，可以使25OHD从46.9 ± 20.6 nmol/L 提高到71.4 ± 21.5 nmol/L，而每日补充维生素D剂量提高到 2000 IU， 3个月后25OHD 达到87.3 ± 27.0 nmol/L；但是要使所有个体25OHD≥75 nmol/L，对于25OHD>45 nmol/L的人，要每日补充维生素D 2800 IU, 对于25OHD<45 nmol/L的人，要每日补充维生素D 4000 IU。本研究显示每日补充维生素D 800 IU, 连续16周，可提高25OHD 5.08±8.35 ng/ml,可使患者25OHD≥30 ng/ml的比例从治疗前的27.78%提高到55.56%，25OHD≥33 ng/ml的比例从治疗前18.52%提高到38.89%；每日补充维生素D 1200 IU，连续16周,可提高25OHD 10.29±8.20 ng/ml,可使患者25OHD≥30 ng/ml的比例从治疗前15.52%提高到60.34%，25OHD≥33 ng/ml的比例从治疗前8.62%提高到46.55%；每日补充1200 IU维生素D的效果显著优于每日补充800 IU 维生素D。但是也发现尽管每日补充800 ～1200 IU 的维生素D，仍然有41.96%的患者25OHD<30 ng/ml和57.14%的患者25OHD<33 ng/ml，并不能达到理想的血清25OHD水平，因此在双膦酸盐治疗骨质疏松症时监测25OHD十分重要，维生素D补充剂量应采用个体化原则，对于血清25OHD水平未能达到理想目标值的患者，应考虑加大维生素D的补充量或补充活性维生素D，以确保患者获得最大的疗效。