中老年2型糖尿病患者骨密度与尿酸、胰岛素抵抗关系的研究

刘咏萍 赵娜 李玉姝 单忠艳 滕卫平

中国医科大学附属第一医院内分泌科，沈阳 110001

骨质疏松症(osteoporosis，OP)：是一种骨量减少和骨组织微结构破坏，以致骨的脆性增高，易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。随着2型糖尿病(T2DM)患病率增加，中老年T2DM合并OP的患病率也日益升高。T2DM患者骨密度水平受多种因素影响，包括年龄、性别、吸烟状态、季节、运动、营养状态、性激素水平等。已有研究证实，在老年男性人群中，高尿酸水平与骨质疏松症和骨折的低发生率相关[1-2]，绝经后女性尿酸水平也可能与骨质疏松症的发生有关[7]，而对中老年T2DM患者尿酸及胰岛素抵抗等代谢指标与骨密度(BMD)及骨代谢指标关系的研究却很少。本研究通过观察中老年T2DM患者各代谢指标、BMD及骨代谢转换指标，旨在探讨中老年2型糖尿病患者血尿酸、胰岛素抵抗与BMD及骨代谢指标之间的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象

(1)纳入标准：根据1999年世界卫生组织(WHO)的诊断标准，确诊为2型糖尿病的患者。(2)排除标准：糖尿病急性并发症、肝肾功能损伤、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、恶性肿瘤及自身免疫性疾病，近期感染、手术、创伤等应激状态，服用糖皮质激素、雌激素、钙剂、维生素D、双膦酸盐等影响骨代谢的药物者。

本研究入选了2014年4月至2014年12月于我院内分泌科住院的中老年2型糖尿病患者152例的临床资料，男性68例，平均年龄为(60.57±6.94)岁，体重指数(BMI)为(25.36±2.64)kg/m2，糖尿病病程(9.81±6.76)年；绝经后女性84例，平均年龄为(62.23±6.95)岁，BMI为(25.55±3.76)kg/m2，糖尿病病程为(9.02±6.09)年。

1.2 方法

所有患者由均用校正后的工具测定身高(cm)、体重(kg)，计算(BMI)，BMI=体重(kg)/身高2(m2)。所有患者均采清晨空腹静脉血，于本院检验科测定糖化血红蛋白(HbA1C%)、空腹血糖(FBG)、餐后血糖、空腹胰岛素(FINS)、餐后胰岛素、空腹C肽、餐后C肽、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血钙、血磷、1,25-OH维生素D3、骨钙素(OC)、甲旁素(PTH)、1型胶原羧基端肽β特殊系列(β-CTX)、总1型胶原氨基端延长肽(PINP)等生化指标。用稳态模型评估患者胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能(HOMA-β)。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，HOMA-β(%)=FINS×20/(FBG-3.5)，其中FBG的单位为mmol/L，FINS的单位为mIU/L。采用Lunar双能X线骨密度仪测定髋关节(包括股骨颈、股骨粗隆、粗隆间)、Ward’s区及腰椎(L1-L4)骨密度。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 临床资料组间比较

中老年男性2型糖尿病患者血尿酸、血肌酐、VitD3及股骨颈、大粗隆、粗隆间、ward’s区及L1-4各部位骨密度均明显高于绝经后女性(P<0.01)；而LDL-C、TC、ALP、血磷、骨钙素(OC)、1型胶原羧基端肽β特殊系列(β-CTX)、总1型胶原氨基端延长肽(PINP)等明显低于绝经后女性(P<0.01)。中老年男性T2 DM患者中骨量异常发生率(32.9%)明显低于绝经后女性组(63.1%，P<0.01)。HOMA-IR(P=0.289)、HOMA-β(P=0.984)两组相比未见明显差异，如表1。

2.2 Pearson相关分析

中老年男性T2DM患者尿酸与股骨颈BMD(r=0.310,P<0.05)、股骨粗隆BMD(r=0.275,P<0.05)、L3部位BMD(r=0.258,P<0.05)呈正相关，与β-CTX呈负相关(r=-0.389,P<0.01)，与PINP无明显相关；HOMA-IR与各部位BMD未见明显相关。绝经后女性组尿酸与股骨颈BMD(r=0.268,P<0.05)、股骨粗隆BMD(r=0.198,P<0.01)、粗隆间BMD(r=0.253,P<0.05)、髋关节BMD(r=0.368,P<0.01)、Ward’s三角BMD(r=0.280,P<0.05)、L3BMD(r=0.249,P<0.05)、L4BMD(r=0.220,P<0.05)呈正相关，与β-CTX、PINP无明显相关；HOMA-IR与股骨颈BMD(r=0.275,P<0.05)、股骨粗隆BMD(r=0.340,P<0.01)、髋关节BMD(r=0.30,P<0.01)、Ward’s三角BMD(r=0.286,P<0.01)、L2BMD(r=0.286,P<0.01)L3BMD(r=0.327,P<0.01)、L4BMD(r=0.336,P<0.01)、腰椎BMD(r=0.305,P<0.01)呈正相关，而与β-CTX、PINP未见相关。

表1 一般资料及辅助检查结果的组间比较Table 1 Comparison of general information and examination results among the groups

2.3 多元逐步回归分析

以各关节BMD为因变量，以年龄、BMI、糖尿病病史、HbA1C、空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽、胰岛素抵抗指数、胰岛β细胞功能、尿微量白蛋白、LDL-C、TG、HDL-C、TC、Cr、尿酸、血钙、血磷、ALP为自变量，多元逐步回归结果显示男性组尿酸(b’=0.001,P<0.01)、血钙水平与L3BMD有相关性，回归方程为：Y=2.572+0.001X1-0.791X2(其中X1为尿酸，X2为血钙)；尿酸(b’=-1.316,P<0.01)、空腹血糖、血钙与β-CTX有相关性，回归方程为：Y=-1657.547-1.316X1+19.916X2+1004.136X3(其中X1为尿酸，X2为空腹血糖，X3为血钙)。女性组HOMA-IR(b’=0.016,P<0.001)、ALP、年龄、空腹血糖与髋关节BMD有相关性，回归方程为：Y=1.544+0.016X1-0.002X2-0.008X3-0.012X4(其中X1为胰岛素抵抗指数，X2为ALP，X3为年龄，X4为空腹血糖)；HOMA-IR(b’=0.016,P<0.01)、年龄、ALP、TG是与Ward’s三角BMD有相关性，回归方程为：Y=1.409+0.016X1-0.012X2-0.002X3-0.031X4(其中X1为HOMA-IR，X2为年龄，X3为ALP，X4为TG)；HOMA-IR(b’=0.016,P<0.01)与腰椎BMD有相关性，回归方程为:Y=0.845+0.016X(X为HOMA-IR)。

3 讨论

中老年人群2型糖尿病与骨质疏松密切相关[14]，随着糖尿病患病率的升高，糖尿病合并骨质疏松的患病率也逐渐升高，并成为中老年致伤、致残的主要原因。1型糖尿病患者峰值骨量降低，骨质疏松和骨折风险均明显升高已经得到证实[3]，但对2型糖尿病患者的骨代谢情况的研究结果不一，不同的研究发现T2DM患者骨密度可能升高、降低或无明显变化[4-6]。目前T2DM患者骨密度情况及其机制尚存在争议。

糖尿病作为一种全身代谢性疾病，常伴有血脂、尿酸等代谢异常，糖脂代谢水平在T2DM的骨代谢过程中具有重要地位。既往研究发现，在绝经后女性中，血尿酸是骨密度的保护因素。尿酸作为一种抗氧化因子，可以抑制破骨细胞数量，降低破骨细胞前体活性氧的产生，减弱氧化应激对骨代谢的不利影响，降低骨转换率[7]。对老年男性的横断面研究发现，尿酸在正常高值的老年男性各部位骨密度水平均高于尿酸水平处于正常低值者[1]。而对于2型糖尿病患者的尿酸与骨密度的关系却依然没有足够的临床证据。Dennison等[14]观察到新诊断的老年T2DM患者BMD水平明显高于糖代谢正常人群，且其BMD与胰岛素抵抗水平呈明显正相关，这种关系在女性人群中更为显著。Tsunoda等[17]人认为胰岛素抵抗状态或高胰岛素血症可使血清尿酸水平增加。本研究对中老年2型糖尿病患者的临床资料进行分析发现，男性患者较绝经后女性患者相比，骨密度高，尿酸水平高，骨吸收指标即1型胶原羧基端肽β特殊系列(β-CTX)、骨形成指标即总1型胶原氨基端延长肽(PINP)水平低于绝经后女性组，即股转换率低于绝经后女性组。男性、女性各部位骨密度值均与尿酸水平呈正比，尿酸水平是男性各部位骨密度的独立影响因素，HOMA-IR是绝经后女性各部位骨密度的独立影响因素。与非糖尿病人群的研究结果相似[8-9]，其可能机制为，尿酸是重要的内源性抗氧化因子，能够清除超氧阴离子、羟基自由基等，并阻断强氧化剂形成[6, 10]，而氧化应激则是抑制成骨细胞活性及骨形成的重要因素[5]，以往[11]的观察研究显示，抗氧化因子水平如维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶等的水平与骨量存在明显的相关，高水平尿酸可预防帕金森综合征的研究证实了这一点[12-13]。其次，我们发现中老年2型糖尿病患者，尤其是绝经后女性患者中胰岛素抵抗指数与各关节BMD呈明显正相关，这与以往[14-15]研究结果一致。我们推测，与代谢有关的因素，如胰岛素抵抗水平等可能参与尿酸的代谢及清除。Niskanen L等人的研究[16]证明，高尿酸血症患者胰岛素水平明显升高，且存在胰岛素抵抗，空腹C-肽水平是2型糖尿病合并高尿酸血症的独立危险因素。此外，高胰岛素水平会影响肾小管功能，高胰岛素水平促进肾小管对尿酸重吸收[17]。而2型糖尿病患者胰岛素水平及胰岛素抵抗指数对骨密度的影响已得到证实[14]，这种影响在绝经后女性更为明显[18-19]。第三，已有研究表明[20]，尿酸水平与血管内皮细胞功能障碍存在明显相关，尿酸可引起细胞线粒体功能异常，减少细胞内ATP生成，导致内皮功能障碍，从而影响骨的供血情况，使骨转换率明显降低。本研究结果中尿酸水平与PINP、β-CTX呈明显负相关与其一致。

本研究尚存在一些不足之处：1、本研究为横断面的回顾性研究，未纳入健康人群作为对照组，无法说明在中老年2型糖尿病人群与正常中老年人群中尿酸对骨密度影响有无差异。2、没有考虑患者使用降糖药物、胰岛素等治疗方案，无法除外治疗方案的不同对骨密度的影响有无差异。3、没有进一步随访研究，观察其骨折情况，分析尿酸对骨密度及骨折危险度的远期影响。因此，还需进一步研究，更加全面的阐述尿酸水平及胰岛素抵抗状态对中老年2型糖尿病患者骨密度的影响及其可能机制。

综上所述，中老年2型糖尿病患者尿酸水平维持正常高值，可降低其骨质疏松发生率，对于绝经后女性患者，高胰岛素水平在短期内可增强这种作用。因此，在控制糖脂等代谢指标的基础上，尿酸水平控制在正常高值可能降低或延缓骨质疏松的发生发展。