LAMaxTM plus左心耳封堵器封堵犬双叶宽开口左心耳的可行性和即刻有效性

孟越之，吴晓霞，王喜福，陈奕龙，黄　伟，马东星



LAMaxTMplus左心耳封堵器封堵犬双叶宽开口左心耳的可行性和即刻有效性

孟越之1，吴晓霞2，王喜福3，陈奕龙4,5，黄伟5,6，马东星1

1.230032合肥，安徽医科大学武警总医院临床学院心内科；2.100039北京，武警总医院超声科；3.100029北京，首都医科大学附属安贞医院急诊危重症中心；4.518010深圳，深圳市科奕顿生物医疗科技有限公司；5.518057深圳，北京大学深圳研究院；6.香港科技大学机械及航空航天工程学系

【摘要】目的初步探究一种新型国产左心耳封堵器(LAMaxTMplus)经皮封堵犬双叶宽开口左心耳的可行性及即刻有效性。方法选取3只双叶型宽开口左心耳健康犬使用LAMaxTMplus封堵器行经皮左心耳封堵术，术后即刻复查左心耳造影及经食管超声心动图评价封堵效果，以彩色多普勒超声观测无残余分流或残余分流直径<3 mm为封堵成功。结果3只犬中1例使用单叶型封堵器封堵不全，更换为双叶封堵器后封堵成功；其余2例均一次封堵成功，且均未见新发二尖瓣反流，封堵器未影响肺静脉开口，无心包穿孔等手术或器械相关的并发症。结论本研究初步证实了LAMaxTMplus左心耳封堵器用于封堵犬双叶左心耳的可行性和即刻有效性。目前LAMaxTMplus封堵器后续动物试验正在进行中，关于其安全性和有效性进一步研究结果值得期待。

【关键词】心房颤动；卒中；左心耳封堵；LAMax；动物实验

心房纤颤(atrial fibrillation, AF)是最常见的心律失常之一，它不仅是卒中的独立危险因素，而且AF相关卒中更易复发，病死率更高[1-3]。AF时左心耳收缩功能减弱，内部血液淤滞，再加上左心耳内梳状肌密布，导致在非瓣膜性房颤(nonvalvular atrial fibrillation, NVAF)患者中，约90%的心房血栓形成于左心耳[4]。因此，将左心耳从循环中隔离应当可以有效预防心源性栓塞的发生。经皮左心耳封堵术是经导管从左心耳内部将其封堵的一项较新的技术，经过10余年的发展，其有效性和安全性已逐步得到证实[5]，但是目前临床应用的左心耳封堵器在双叶宽开口的左心耳的封堵中仍有局限之处。LAMaxTMplus是一种特别针对双叶左心耳解剖形态特点设计的双叶型左心耳封堵器。本研究的目的是初步探究LAMaxTMplus封堵器在封堵犬双叶左心耳的可行性和即刻有效性。

1材料与方法

1.1实验基本材料实验动物：选用3只左心耳呈双叶宽开口型的健康杂种犬，体重(28.3±5.0)kg，由北京市卫生局临床技能动物模拟培训基地(北京市平谷区模拟医院)提供。 实验器械：0.035inch 150 cm超滑导丝、0.035inch 260 cm加硬导丝、6F股静脉鞘管、5F猪尾导管(TERUMO，JP)；8～8.5F SL1房间隔穿刺鞘管、8F房间隔穿刺针(St. Jude Medical，US)。实验仪器：INFX～8000 F血管造影机(TOSHIBA，JP)；Vivid E9心血管彩色超声系统、TEE超声探头，频率为2～7 MHz(GE，US)。实验药品：盐酸赛拉嗪注射液(吉林圣达动物药品有限公司)，丙泊酚注射液(四川国瑞药业有限责任公司)，泛影葡胺注射液(上海旭东海普药业有限公司)，肝素钠注射液(南京新百药业有限公司)。

1.2LAMaxTM左心耳封堵系统由LAMaxTM封堵器及其专用输送系统(9～10F封堵器输送鞘管、预装鞘管、推送钢缆)组成(深圳市科奕顿生物医疗科技有限公司)，分为单、双叶两型：单叶型的封堵盘比固定盘直径大6 mm(图1)，适用于常见解剖形态的左心耳；双叶型(即LAMaxTMplus)的封堵盘比固定盘大12 mm(图1)，专门为封堵双叶甚至多叶宽开口的左心耳所设计。

图1　LAMaxTM左心耳封堵器实物

A、B、E、F.无阻流膜状态，显示固定盘结构；D、H.两种左心耳封堵器的正位图示；C、G.两种左心耳封堵器的侧位图示

1.3方法

1.3.1术前准备实验犬术前12 h开始禁食，术前以盐酸赛拉嗪注射液0.1 mg/kg肌内注射麻醉后仰卧固定于手术台上，剃净双侧腹股沟区及四肢体毛，予以心电监护、气管插管并连接呼吸机机械通气，留置经食道超声探头。于左后肢建立静脉通道，以丙泊酚注射液静滴维持麻醉，术中根据犬的反应酌情增减滴速。常规消毒、铺单。

1.3.2术前筛查实验犬全麻后行经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)及胸部透视检查，如发现该犬心脏有明显解剖变异，则停止手术，更换另一实验犬。心脏解剖正常的犬由TEE观察犬左心耳形态并测量LAA开口直径、深度等参数。

1.3.3房间隔穿刺穿刺右侧股静脉后送沿超滑导丝送入房间隔穿刺鞘管及房间隔穿刺针，参考张志刚等[6]报道的犬房间隔穿刺方法进行房间隔穿刺，成功后给予肝素100 U/kg，送入5F猪尾导管行LAA造影，观察左心耳形态并测量开口孔径、深度等相关参数，结合TEE测量结果选取合适规格的封堵器。

1.3.4封堵器置入送260 cm加硬钢丝交换(9～10)F封堵器输送鞘至LAA开口部(图2A)，将选定的封堵器经螺丝固定于推送杆头端，排尽封堵器及输送鞘内空气，缓慢前送推送杆，待其头端到达左心耳开口后部分打开固定盘，将其前送至距LAA测量开口径线10 mm(即锚定区)处(图2B、C所示)；随后打开封堵盘，并整体推送输送鞘管及封堵器继续深入左心耳约2 mm，使封堵盘呈一弧形(图2D,E)；固定推送杆缓慢回撤输送鞘，逐步打开固定盘及封堵盘，展开完全后行牵拉试验确定封堵器是否固定牢固，复查左心耳造影观察是否封堵完全，如封堵器位置合适、固定牢固则释放封堵器(图2F)。术后即刻复查LAA造影及彩色多普勒超声(color Doppler flow imaging, CDFI)，根据文献[7]经验，以CDFI观测无残余分流或残余分流直径<3 mm为完全封堵。术后3 d每天给予青霉素80万U静脉滴注，1周内每日随饲料给予100 mg阿司匹林。

2结果

3只犬均实现左心耳的完全封堵，即刻封堵成功率100%。犬1先选用LAMax普通单叶型(21～27)mm左心耳封堵器，释放后发现固定盘未能充分

展开，封堵盘下缘仍有残余分流(图3A)。回收封堵器，调整位置再次释放，发现封堵盘下缘封堵良好，但上缘出现残余分流(图3B)，提示封堵盘径偏小，换为LAMax plus18～30 mm双叶型封堵器后固定盘展开较为充分，实现完全封堵(图3C)，随后释放封堵器(图3D)。其余2只犬直接选用双叶型封堵器1次封堵成功。封堵器置入后即刻复查LAA造影及TEE，各例LAA封堵器均展开形态良好，封堵完全，未见残余分流及二尖瓣反流，无心包穿孔等手术或器械相关的并发症。所有操作均在RAO(25°～30°)+CRA(0°～25°)下完成，手术时间52～78 min。

图2　LAMaxTM plus左心耳封堵器封堵双叶型左心耳过程

A.输送鞘到位；B、C.固定盘部分展开，前送至距LAA开口测量径线10 mm(即锚定区)处；D、E.打开封堵盘后整体前送2 mm；F.封堵器位置合适、固定牢固后释放封堵器

图3　犬1左心耳封堵过程

A.LAMaxTM(21～27)mm单叶封堵器封堵盘下缘仍有残余分流；B.调整位置重新释放后封堵盘下缘封堵满意但上缘出现残余分流；C.更换为LAMaxTMplus(18～30)mm双叶型封堵器后封堵完全；D.封堵器位置合适、展开形态良好、固定牢固后释放封堵器

3讨论

AF的发病率随年龄增长而升高，随着我国进入老龄化社会，AF相关栓塞将给个人家庭和整个社会带来愈发沉重的负担。抗凝药物治疗是目前预防AF相关栓塞主要手段，但是患者对华法林依从性低(我国AF患者规范抗栓治疗者不足10%[8])，在实际的临床应用中难以取得预期的预防栓塞的效果。因此，探索新的预防AF相关栓塞的措施势在必行。近10余年来，由于具有创伤小，封堵效果较好，AF发作不影响手术操作等优点，经皮左心耳封堵技术蓬勃发展，国内外相继研发出PLAATO、Watchman、Amplatzer cardiac plug(ACP)、Lefort、Lambre等左心耳封堵器械，依据它们的形态结构和封堵原理主要可分为瓶塞状(以Watchman为代表)及双盘状(以ACP为代表)两类。

瓶塞状封堵器(Watchman、PLAATO、Lefort)的主要优点在于封堵器对左心耳开口周边毗邻结构如二尖瓣环、肺静脉开口的影响较小，但对释放精度及左心耳深度的要求较为苛刻，且绝大多数左心耳的开口并不呈正圆形[9]，这样正圆形的瓶塞状封堵器就较可能出现残余分流。另外，虽然有文献[10]报道使用2个Watchman封堵器成功同时封堵双叶宽开口左心耳，但是其瓶塞状结构本身决定了Watchman封堵器用于此型左心耳的封堵有相当的局限性。

双盘状封堵器(ACP、Lambre)最初由Amplatzer房间隔封堵器发展而来，有一专门的附有多个锚定倒刺的固定盘，通过一顺应性较强的腰部连接杆与封堵盘连接，对左心耳深度要求较为宽松，较易实现完全封堵。但现有的双盘状封堵器的封堵盘较固定盘仅大4～6 mm，在用于封堵双叶型宽开口左心耳时，如根据分叶锚定区直径选取封堵器，则其封堵盘仅能覆盖左心耳开口的一部分，容易形成残余分流；如根据左心耳开口直径选择封堵器，则固定盘直径过大，容易出现左心耳穿孔等并发症；而LAMaxTMplus的封堵盘比固定盘大12 mm，可选择固定盘大小合适的型号，其封堵盘可以完全覆盖左心耳的开口实现完全封堵。但是，更大的封堵盘也可能带来一些的问题。近期一项研究将6只健康犬分为两组，一组置入Watchman封堵器，另一组置入ACP封堵器，并随访1月，提出ACP类双盘状封堵器可能影响二尖瓣环和左上肺静脉开口，且内皮化较慢[11]。本研究中，虽然LAMaxTMplus封堵器的封堵盘更大，但是在置入过程中有一整体前送动作，既使封堵盘凹进LAA开口，又能够与左心房结合更紧密，最终并未影响二尖瓣活动和左上肺静脉血流。同时考虑到犬心脏明显小于健康人类，AF患者的心房更是会显著扩大，封堵盘的尺寸并不至于影响二尖瓣活动和左上肺静脉血流。此外，LAMaxTMplus封堵器封堵盘的阻流膜经过负离子化特殊处理，不仅降低了封堵盘心房面表面的血小板黏附，还提升了阻流膜的亲水性和生物相容性，有助于快速内皮化，降低封堵器相关血栓形成的风险[12，13]。为验证这一特性，术后仅第1周每日给予100 mg阿司匹林，未给予口服抗凝药物，确切的内皮化效果有待继续随访验证。

本研究的局限性主要在于手术例数较少。这是由于在正常生理状态下多数左心耳呈双叶甚至多叶但有一相对较窄的开口部，而双叶宽开口的左心耳属于特殊的左心耳形态，因此在以健康犬为模型的情况下，此型左心耳相对少见。但是考虑到AF时心房显著扩大，左心耳开口增宽，使得曾经正常的左心耳逐渐演变为双叶宽开口左心耳，而目前临床主要应用的左心耳封堵器受限于结构设计特点，难以安全有效地封堵此型左心耳，本研究仍具有相当的临床实用意义。

本研究初步证实了LAMaxTMplus左心耳封堵器用于封堵犬双叶宽开口左心耳的可行性和即刻有效性，后续的动物试验正在进行中，其长期的安全性和有效性以及快速内皮化的特性有待进一步研究证实。

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(2016-02-15收稿2016-03-20修回)

(责任编辑梁秋野)

基金项目：深圳市科技创新委员会创业资助项目(深发改【2015】1342号)

作者简介：孟越之，硕士研究生，医师。 通讯作者：马东星，E-mail：madongxing2004@126.com

【中国图书分类号】R540.46

Preliminary study on effectiveness of the LAMaxTMplus left atrial appendage occluder specially designed for left atrial appendage with two lobes and a wider orifice in canine model

MENG Yuezhi1, WU Xiaoxia2, WANG Xifu3, CHEN Yilong4,5, HUANG Wei5,6, and MA Dongxing1.

1.Department of Cardiology, the Clinical College of the General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Anhui Medical University, Hefei 230032, China;2.Department of Ultrasonography, The General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing, 100039, China； 3. Emergency Critical Care Center, Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China; 4.Shenzhen Ke Yi Dun Biomedical Technology Co. Ltd., Shenzhen 518110, China; 5.Peking University Shenzhen Research Institute, Shenzhen, 518057, China; 6.Department of Mechanical and Aerospace Engineering, Hong Kong University of Science and Technology, Hong Kong SAR, China

【Abstract】ObjectiveTo demonstrate the feasibility and effectiveness of a left atrial appendage (LAA) occluder (LAMaxTMplus,Keyidun,China) for the instant occlusion of LAA in canine model, which is specially designed for the occlusion of LAA with two lobes and a wider orifice.MethodsThree healthy dogs were used for the implantation of LAMaxTMplus devices, which can be fully recaptured and repositioned during implantation procedure. Before the implantation, transthoracic echocardiography (TTE) was performed for anatomical evaluation of LAA with two lobes and then transesophageal echocardiography (TEE) followed by angiography. The devices were delivered by 9F or 10F delivery sheathes. The angiography of LAA was performed immediately after the implantation and then TEE examination followed to evaluate the device position, leakage around the device, pericardial effusion, mitral valve function, and pulmonary vein obstruction. The effectiveness of LAA occlusion was assessed by an endpoint of leak around the device less than 3mm of flow by TEE.ResultsThe LAMaxTMplus was successfully implanted in all three dogs. By observation of the post-implant TEE, all dogs reached the defined endpoint for the effectiveness of LAA occlusion.ConclusionsThis preliminary study confirms that LAMaxTMplus device is feasible and effective for the instant occlusion of LAA with two lobes in canines. More studies are needed before it can be used in clinical applications.

【Key words】atrial fibrillation; stroke; left atrial appendage closure; LAmax；animal experimentation