宫颈癌疫苗：10年等一回

曹玲

盼了10年，宫颈癌疫苗终于在国内上市了。

7月12日，葛兰素史克（GSK）公司的宫颈癌疫苗希瑞适获得中国食品药品监督管理总局的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗，适用于9～25岁的女性。7月18日，星期一，“GSK中国”的微信公众号正式对外发布了这个消息，24小时的点击量高达110多万。GSK的内部人员没想到会引发如此大的关注。只好感叹：“简直是疯了。”上午10点，点击量还只有几千，然后就势不可挡，“蹭蹭蹭”蹿到了10万、50万，之后突破百万。

用中国医学科学院肿瘤医院流行病学家乔友林教授的话来说，“真是眼睛都望穿了”。2008年，他所在的机构作为一个中心承担了GSK疫苗在中国的临床试验。当时，助理研究员胡尚英24岁，是乔友林的博士生，8年来，她一直负责这个项目的数据分析和临床管理工作。疫苗上市，她很高兴，在微信里写道：“我的8年，我们的8年终于等到结果！”

当被问及疫苗上市后是否打算去接种，她回答：“当然想啊，一直想打。但是作为研究人员她们按照规定不能参与试验，作为学生也没有经济能力去香港打。”乔友林有打算让科室里的女孩子集中接种HPV疫苗，她说“这么多年，很多人都从女孩子变成妈妈了，再不打就晚了”。

2006年，宫颈癌疫苗在美国问世之初，北京大学人民医院妇科专家魏丽惠在接受采访时曾说：“现阶段宫颈癌疫苗对普通的中国公众来说还是过于‘阳春白雪，宫颈癌筛查和早诊早治才是一种更为切实可行的预防方式。”

之后，她参与了默沙东HPV4价疫苗在中国的临床试验，还参与了国产HPV疫苗的临床试验。这么多年过去了，临床试验的经历早就改变了她的看法：“疫苗上市很不容易，是非常重要的事情。我们对疫苗的认识需要时间，我认为疫苗是安全有效的。”

她提到，上世纪80年代乙肝疫苗问世之初也经过不被认可的过程。当时，很多家长都不去给孩子接种，持不信任或者观望的态度。那时候，研究人员开始尝试为母亲澳抗阳性的新生儿接种乙肝疫苗，采取主动免疫的方式实施母婴阻断。但是家长根本不接受，产科医生经常需要反复动员。20年后，乙肝疫苗才普遍被大家所接受，成为新生儿出生后的常规免疫接种计划。

“认识疫苗有一个过程，不可能那么快就让每个人都认识到。”她周围有不少医生的孩子都已经在香港特区或国外接种HPV疫苗。“HPV疫苗最初在美国和我国台湾等地上市时，首先也是医生给自己孩子打，或者宫颈癌患者给自己孩子打。”魏丽惠有一个9岁的外孙女，“打疫苗对她有益处，但什么时候打，现在有点早，希望等她再长大一些，十几岁再打对她会更好。”

HPV病毒和疫苗

2006年，默沙东公司研发出全球第一个HPV四价疫苗“佳达修”，并通过优先审批在美国上市。随后，GSK公司也生产出二价疫苗“卉妍康”，即在中国上市的希瑞适。二价疫苗可用于预防HPV16型、18型两种亚型的病毒，四价疫苗在二价疫苗基础上，增加覆盖HPV6型、11型，这两种亚型还导致90%的尖锐湿疣。九价疫苗在四价疫苗基础上，再增加覆盖HPV31、33、45、52、58，共9种亚型，后五种亚型能导致额外19%的浸润性宫颈癌。

HPV被称为人乳头瘤病毒，有上百种类型，可以概括分为高危和低危两种，其中高危型可能引起癌变。“99.7%的宫颈癌都是由高危型HPV感染引起的，其中PHV16和18是最主要的高危致癌亚型，导致了全世界范围内大约70%的宫颈癌。”乔友林说。

目前，人们已经普遍认可了这些数据，但是上个世纪末，乔友林刚开始研究HPV和宫颈癌关系的时候，业内普遍不认可二者之间的关系，也申请不到国家基金。2008年，诺贝尔医学和生理学奖发给了发现HPV与宫颈癌关系的德国科学家哈拉尔德·豪森，世人的观点终于大为改观。

数据显示，美国约有7900万人感染HPV，每年新增的感染人数约有1400万人，绝大多数是在20岁左右感染的。大部分病毒会被人体自动清除，一些病毒持续存在，会导致生殖器疣、宫颈癌、阴道癌、阴茎癌及口咽癌等等。

癌症的发生源于细胞无控制的异常增殖。DNA损伤的累积使基因突变，导致细胞的生长失控、异常增殖，并侵犯正常组织和器官，最终导致癌症。HPV感染会破坏细胞周期的正常调控机制，与各种促癌因素协同作用，最终导致宫颈癌。

2011年9月21日，美国迈阿密大学的一名儿科医生在给13岁的女孩接种HPV疫苗

有人说，中国人群中最流行的是HPV16、52和58型，HPV18型在中国人群中仅排在第9位左右，因此只有9价疫苗能够抵御HPV52和58，2价和4价疫苗都不是最好的选择。

对此，乔友林解释，HPV病毒的流行情况分正常人群和癌症患者两种。宫颈癌患者中，主要发现的病毒亚型是16和18，其中HPV16占76.7%，HPV18占7.8%，合计占84.5%。虽然18型在人群中感染率不高，但是致病性强，依然是预防的重点。而HPV52和58虽然感染率很高，但是致病相对较弱，容易被人体清除，所以在真正的宫颈癌患者中，HPV52和58所占的比例就非常小了，两者都只占2.2%。

“HPV病毒有100多种，你不可能把每一种都预防到。在疫苗选择上，如果不考虑成本效益，当然接种覆盖型别越多的疫苗，保护面更广，但从预防医学、公共卫生角度考虑，人群的疫苗接种要更强调性价比，需要从卫生经济学上做更加全面的评估。现阶段，如果能抓住主要的病毒类型，做好预防就可以了。”乔友林说，“宫颈癌是因为宫颈HPV持续、反复感染所致，人体自然免疫产生的抗体不足以预防下次感染，不像麻疹那样终生免疫，就算你感染后被清除掉，下次还可能感染，而疫苗能够产生高滴度的抗体，从而阻断反复感染，这也就是呼吁大家接种的原因。”

关于“9价疫苗才管用”，或者“我们等了10年等到一个快被淘汰的疫苗”这样的说法，乔友林非常不赞同：“我们等2价疫苗就等了10年，9价不知道什么时候才能在国内上市。疫苗在开始性生活之前接种保护效果最好，再晚一些年，很多女孩子都没有机会了。”

而魏丽惠则对这样的说法有些气愤，认为这种话说起来非常不负责任：“9价疫苗2014年才上市，很多国家并没有淘汰4价和2价苗，9价苗上市并不一定马上都换成9价，2价苗也能提供很好的保护。”

至于疫苗的保护作用能持续多久？GSK公司回复，对于大多数的新疫苗，关于保护时长的数据都是有限的。HPV疫苗上市至今仅10年时间，在首次接种后9.4年内的临床研究中可观察到持续保护效力，但是现有的长期保护数据不足以确定其保护时长。基于现有的数据，目前无证据显示HPV疫苗需要加强接种。

接种年龄

2009年，乔友林所在的研究小组对中国1.1万多名女性初始性行为的年龄进行了调查，结果显示，和年纪大的女性相比，年轻女性性行为开始得更早，并且初潮年龄也有所提前。

研究表明，13～15岁是中国女孩进行HPV疫苗接种的最佳年龄，但是考虑到一些人初中毕业会参加工作，更容易发生性行为，再加上学校比较好组织，所以建议11～12岁，初一阶段学校进行性教育的时候普及HPV以及HPV疫苗的知识，并进行疫苗接种。目前，WHO推荐的最佳接种年龄也是11～12岁，因为在很多国家，青少年在这个年龄后随时可能发生性行为。“制定接种时间不仅要考虑到不同国家女性发生首次性行为的年龄，还要考虑到社会、文化、宗教、伦理等因素，以及以什么样的方式组织接种更合适。11～12岁是我们研究的合适接种年龄，我们希望其他人也能参与讨论。”胡尚英说。

乔友林认为，疫苗上市后，可能在青年女性中普及率较高，她们处于性活跃期，感染HPV的风险较高，接种疫苗后就会产生保护作用，这个年龄段的人也有支付能力。而青少年的接种数量可能会比较低，因为家长觉得还早。“但是，国家的免疫规划应该从小孩子做起。”

他们还有一项研究表明，中国女性高危HPV感染率曲线呈现两个峰值，在农村25～29岁、城市35～39岁人群中呈短暂的下降，之后又上升。“双峰分布”的现象与之前拉丁美洲和亚洲的一些研究报道一致，而西方发达国家的高危HPV感染率则是在年轻时最高，之后逐年下降。

胡尚英分析，育龄期妇女受家庭的约束更大，发生婚外性行为的可能性更小。农村妇女的结婚年龄（初次性行为年龄）和初次生育年龄比城市妇女分别早3年和4年，这也许可以解释农村高危HPV感染率的下降要早于城市。而且，农村妇女自我报告不止一个性伴侣的比例为22%，高于城市的16%。尽管研究没有调查丈夫在家庭生育小孩之后性行为的信息，但此时期丈夫的婚外性行为有可能是引起已婚妇女高危HPV感染率第二个高峰的原因。此外，年纪增加后，免疫系统清除病毒的能力下降，可能也是原因之一。

乔友林表示，许多女性感染HPV都是由男性伴侣传染而来的，因此不仅女性可以接种，男性最好也一起打。在有些国家，除了9～25岁以外，26～45岁也可以进行接种。“年龄小的时候，女孩子的免疫性能、保护性能非常好，所以最先批准的9～25岁。对于26～45岁的未感染HPV的成熟女性来说，免疫原性和保护性稍微比年轻的女性低一些，也能达到80%左右。”乔友林说。

改变

疫苗上市10年，已经改变了很多国家HPV病毒以及病毒所引发的疾病的流行情况。

美国研究人员调查了疫苗上市前HPV流行程度，以及上市后的流行程度。今年2月公布的结果表明，疫苗覆盖的4种病毒的流行程度在14～19岁的女孩中下降了64%，在20～24岁的女性中下降了34%，在25岁以上的女性中没有显著下降。美国癌症协会宫颈癌的专家认为，这比预想得更加有效。此外还有研究表明，接种率超过90%的澳大利亚，21岁以下女性的生殖器疣发病率降低了92%。

近些年，魏丽惠在参加国际性学术会议时，经常听到疫苗对于和HPV感染相关的其他病变的预防效果，比如肛周癌、肛门癌、阴道癌、口腔癌等等，“这都说明了疫苗的有效性”。

但事实上，有些国家的HPV疫苗接种情况并不乐观。今年4月末，美国国家癌症研究所与中国国家癌症中心续签两机构的战略合作协议，并举办了宫颈癌防治研讨会。美国国家癌症研究所全球健康中心的主任爱德华·特林布尔（Edward Trimble）参与了研讨会，他是宫颈癌领域的专家，他说美国只有30%的女孩和15%的男孩进行了接种。

接种率高的国家主要是因为采取了以学校为基础的接种体制，并且国家医疗健康体系覆盖了HPV疫苗，比如卢旺达女孩的接种率高达93%，澳大利亚超过90%的男孩和女孩都进行了接种，英国的接种率也相当高。

在美国，目前并没有长期有效的学校疫苗接种体制，HPV疫苗是在诊所进行接种的，属于个人的自由选择。HPV疫苗列于美国国家推荐的青少年应该接种的疫苗清单中，政府会为40%最贫困的家庭支付接种费用，一些私人保险公司也将其纳入其中，但接种率依然不高。特林布尔认为，部分原因是因为医生和家长缺乏良好的沟通。一些初级保健提供者要么没有给家长推荐疫苗，要么敷衍了事。医生不想谈论疫苗是因为要谈到性，他们可能更想把有限的时间用来谈论家长更愿意接受的健康话题。而家长则担心，接种HPV疫苗之后会导致青少年在性方面更加肆无忌惮。

还有一个原因，特林布尔认为是因为之前美国的青少年并没有养成接种疫苗的习惯。现在，美国青少年应当接种三种疫苗，百白破、脑膜炎球菌联合疫苗和HPV疫苗。“一些家长对10～12岁的孩子接种这么多疫苗不太习惯，需要对他们开展更好的教育，普及更多的知识，进行更好的沟通。”而且需要注射的次数越多，接种人数比例越小，HPV疫苗在美国的推荐剂量是三针。在这三种疫苗中，其他两种的接种率达到了80%，只有HPV疫苗的接种率非常不理想。特林布尔认为，中国很可能会出现一些和美国类似的情况。

美国癌症协会官方网站总结了美国父母不给孩子打HPV疫苗的五大理由：并不认为疫苗是必需的，孩子的性生活并不活跃，考虑到疫苗的安全性和负面影响，对HPV或HPV疫苗缺乏了解，没有解释接受专业儿童保健机构的推荐。魏丽惠说，这些情况在中国都会遇到，需要采取积极谨慎、逐步推进的态度。

为了提高接种率，美国有专家给出的建议是，不要谈论性。我们在接种百白破疫苗前并不谈论白喉，以及你如何会得白喉。换句话说，HPV疫苗不是关于性，而是关于癌症。

2007年3月8日，美国得州州长佩里颁布州长令，要求2008年进入六年级的女生都要接种HPV疫苗。图为4名HPV受害者和医生在新闻发布会上

那么，打了疫苗是否就万事大吉呢？“虽然HPV疫苗对70%的宫颈癌有效，但是还有30%的宫颈癌怎么办？”魏丽惠说，“打了疫苗后还是应该做定期体检、筛查，不能打过疫苗就不筛查了，因为你有可能感染疫苗不能预防的HPV类型。只有烈性传染病是终身免疫的，比如麻疹、天花、鼠疫等等，很多非烈性传染病都不是终身免疫，包括乙肝也不是。并且，你打了乙肝疫苗，还是要去查肝功能，看看有没有得甲肝、丙肝、戊肝等等。”

事实上，从感染HPV病毒到出现宫颈癌这个过程大约有20年，如果你错过了疫苗，也不代表你最终会得宫颈癌。在这20年中，你依然可以通过筛查发现宫颈癌前病变，在早期进行治疗。

据魏丽惠统计，50%得宫颈癌的人从没进行过妇科筛查，一发现就是晚期。“很多城市的工作人员也是如此，问她为什么不查，说不认为自己会得这个病，还有人认为宫颈癌是作风问题导致的，这都是误区。所以我们强调一级预防接种疫苗，二级预防进行筛查，都是要走在疾病前面，不要得了病才开始注意自己的身体。”

“有人说我洁身自好，我就不用打疫苗了吧？但是你总会有月经、有性生活、要生孩子，每个过程都是一个感染通道。而且80%的人都有HPV病毒的一过性感染，并非只有行为不检点的人才会感染。”魏丽惠说。

10年，错过了什么？

2013年，乔友林研究室的王少明博士在《疫苗》杂志发表了一篇论文，分析了HPV疫苗缺席中国10年造成的影响。文中，他先分析了乙肝疫苗缺席所带来的影响。

目前，全世界有2.4亿慢性乙肝病毒感染者，中国占了三分之一。慢性乙肝病毒感染会导致肝硬化和肝癌的风险增加，这是一个巨大的疾病负担。直到2010年，中国的乙肝病毒携带者一直遭受社会歧视，教育、就业、婚恋受到各种影响。

1981年，第一个乙肝疫苗上市后，一些国家和地区的政策随之转变。比如，台湾1986年实现了新生儿疫苗接种计划。1992年世界卫生组织提出，到1997年世界各国都要把乙肝疫苗纳入本国的计划免疫项目，以期几代人之后，在世界范围内消灭乙肝。

1992年，中国卫生部将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理，但家长需支付乙型肝炎疫苗及其接种费用。直到1999年，全国的乙肝疫苗覆盖率都非常不均匀，北京的接种率是99%，但是一些西部地区只有7.8%。

2002年，我国将新生儿普种乙肝疫苗纳入国家免疫规划，家长仅需支付少量的注射劳务费即可。然而，疫苗接种幅度并没有大规模上升。2005年，政府开始对全国所有新生儿和儿童实行全部免费的乙肝疫苗接种，由此实现了城市95%的覆盖率，农村地区83.5%～96.5%的覆盖率。

2008年，中国卫生部报告称，国家免疫政策是一个伟大的成就，在1992～2006年，成功预防了8000万新的乙肝感染病例和1900万乙肝病毒携带者。王少明的文章写道：“然而，这些荣耀并没有考虑到昂贵的执行延误。我们计算过，如果在1986年就实现2002年的政策，可以防止6.4万肝癌病例，42.6万肝硬化病例，213.1万慢性肝炎病例和852万乙肝病毒携带者。”

对于HPV疫苗来说，世界卫生组织已经公布了关于HPV疫苗的立场文件，认定疫苗是安全有效的。目前，全球已有64个国家将HPV疫苗接种纳入了国家免疫规划项目，包括一些发展中国家和新兴的工业化国家，比如印度、泰国、柬埔寨、越南和菲律宾等等。

HPV疫苗在中国晚了这些年究竟造成什么影响？王少明分析，若未来我国HPV疫苗项目的接种对象为9～15岁的女孩，2006～2012年HPV疫苗的免疫接种延迟，可能造成我国5900万女孩错失接种良机。若这部分女孩未来不接受筛查等其他干预措施，她们中将出现38万的宫颈癌新发病例和21万宫颈癌死亡病例。

尽管世界卫生组织推荐，但是HPV疫苗价格昂贵，三剂量方案在一些国家接近400美元，这阻止了在发展中国家的广泛推广，而宫颈癌死亡人数85%都发生在发展中国家。即便有协议折扣价，疫苗的成本依然阻碍了许多发展中国家全国性的接种运动。

“我们不能以牺牲一代女性的健康为代价。”乔友林说。他认为，国产疫苗上市后，价格将大大降低，有可能会纳入国家免疫计划，而且这个过程不会太长。目前，国产HPV二价疫苗的三期临床研究也正在推进之中，乔友林和魏丽惠都参与了此试验。该临床研究已经开展3年多，涉及7000多名女性，从目前情况来看，国产疫苗与进口疫苗的安全性相当，有效性还有待揭盲。“我们很期待。”乔友林说。