低分子肝素联合中药预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓形成临床疗效Meta分析

2016-08-01王峰王植荣王庆凯杨宝刚高秀荣刘芳茹

中国中医药信息杂志 2016年8期

王峰王植荣王庆凯杨宝刚高秀荣刘芳茹

摘要：目的系统评价低分子肝素联合中药预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓形成的临床疗效。方法计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、Embase、PubMed中2005年6月-2015年6月低分子肝素联合中药预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓形成的临床随机对照试验相关文献，按照Cochrane偏倚风险评价标准对纳入文献进行质量评价，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入17篇文献，受试者1542例。Meta分析结果显示：与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组下肢深静脉血栓的发生率明显降低[OR=0.37，95%CI（0.26，0.51），Z=5.85，P<0.000 01]，凝血酶原时间明显延长[MD=4.34，95%CI（4.24，4.45），Z=80.18，P<0.000 01]，活化部分凝血活酶时间明显延长[MD=6.00，95%CI（5.40，6.60），Z=19.64，P<0.000 01]，纤维蛋白原水平明显降低[MD=-0.66，95%CI（-0.78，-0.54），Z=10.81，P<0.000 01]，D-二聚体水平明显降低[MD=-0.05，95%CI（-0.08，-0.02），Z=3.02，P=0.003]，血小板计数差异无统计学意义[MD=-3.63，95%CI（-8.30，1.03），Z=1.53，P=0.13]。结论低分子肝素联合中药可降低髋关节置换术后下肢深静脉血栓的发生率，但尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。

关键词：低分子肝素；中药；髋关节置换术；下肢深静脉血栓；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.012

中图分类号：R259.436.3；R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）08-0042-05

下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）为人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）常见的并发症，其急性期血栓容易脱落导致肺栓塞，甚至引发猝死，如治疗不及时，可影响患肢功能，形成慢性静脉功能不全综合征等。相关研究表明，尽管采取了药物抗凝、物理治疗等多种预防措施，THA术后仍存在较高的DVT发生率[1-2]，如何减少术后DVT的发生率仍是目前临床研究的热点问题之一。中医在防治静脉血栓栓塞方面具有自身优势，本研究收集近10年来低分子肝素联合中药预防THA术后DVT相关文献，采用Meta分析的方法，系统评价低分子肝素联合中药预防THA术后DVT的临床疗效，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、Embase、PubMed中2005年6月-2015年6月低分子肝素联合中药预防THA术后DVT的临床随机对照试验相关文献。检索语种限定为中、英文，中文检索词包括髋关节置换术、下肢深静脉血栓、低分子肝素、中药、中成药、中草药、中西医结合，英文检索词包括total hip arthroplasty、deep vein thrombosis、deep venous thrombosis、low molecular weight heparin、Chinese herb、integrative medicine。

1.2 纳入标准

①低分子肝素联合中药预防THA术后DVT的临床随机对照试验研究文献；②存在明确的诊断标准和疗效评价标准；③干预措施：试验组采用在低分子肝素抗凝治疗的基础上加用中药治疗，对照组仅给予低分子肝素；④结局指标：DVT的发生率、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体、血小板计数等。

1.3 排除标准

①非临床随机对照试验；②数据不完整或未表明终点结局；③干预措施采用了低分子肝素和中药之外的其他治疗措施；④综述、病例报道和会议摘要；⑤重复的文献。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统评价推荐的“偏倚风险评估”7项条目对文献进行质量评价。条目包括：①分组是否随机；②分配方案是否隐藏；③参与者是否采用盲法；④研究结果的评价是否采用盲法；⑤结果数据是否完整；⑥是否为选择性报告；⑦其他偏倚。由2名研究者对上述7个指标按照低风险、不清楚、高风险3个等级进行评价，若出现分歧通过讨论或由第3名研究者评判解决。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用优势比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）合并效应量，连续变量采用均数差（mean difference，MD）和95%可信区间CI合并效应量。通过χ2检验确定研究间是否存在异质性，若P>0.1且I2<50%，则具有同质性，使用固定效应模型；若P≤0.1且I2≥50%，则存在异质性，需分析异质性的来源，去除异质性，如异质性无法去除，则应用随机效应模型进行Meta分析，采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出文献57篇，均为中文文献，未检索到相关英文文献，按照排除标准，排除非临床随机对照试验、其他干预措施、数据不完整等文献23篇，最终纳入符合标准的文献17篇，研究基线具有一致性，共计受试者1542例，其中试验组772例，对照组770例，纳入研究的基本资料见表1。

2.2 纳入文献的质量评价

根据Cochrane偏倚风险评估标准对纳入的17篇研究文献进行质量评价，结果显示，纳入的所有研究均提及“随机”，但只有3个研究提到使用随机数字表法，其余研究均未提及具体的随机方法；所有文献均未提及分配方案是否隐藏，仅有1个研究采用双盲的实施方法；所有研究未明确报道失访、退出人数及是否进行了意向性分析，均未讨论其他偏倚来源。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 下肢深静脉血栓形成的发生率比较纳入的17篇文献均报道了DVT的发生率。Meta分析结果表明，各文献研究结果间无统计学异质性（P=0.96，I2=0%），故选取固定效应模型。与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组DVT的发生率明显降低[OR=0.37，95%CI（0.26，0.51），Z=5.85，P<0.000 01]，见图2。漏斗图分析结果显示左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性，见图3。

2.3.2 凝血酶原时间比较 6个研究[3，5，11-13，15]报道了PT水平，异质性检验结果为P<0.000 01，I2=99%，分析其异质性的来源与干预措施（低分子肝素采用不同剂量和中药方剂不同）和干预时间等因素相关。因纳入研究较少，故未进行亚组分析，采用随机效应模型进行分析。结果表明，与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组PT明显延长[MD=4.34，95%CI（4.24，4.45），Z=80.18，P<0.000 01]，见图4。

2.3.3 活化部分凝血活酶时间比较 6个研究[3，5，11-13，15]报道了APTT水平，异质性检验结果为P<0.000 01，I2=99%，采用随机效应模型进行分析，结果表明，与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组APTT明显延长[MD=6.00，95%CI（5.40，6.60），Z=19.64，P<0.000 01]，见图5。

2.3.4 纤维蛋白原水平比较 4个研究[8，11-12，17]报道了FIB水平，异质性检验结果为P<0.000 01，I2=98%，采用随机效应模型进行分析，结果表明，与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组FIB水平纤维蛋白原水平明显降低[MD=-0.66，95%CI（-0.78，-0.54），Z=10.81，P<0.000 01]，见图6。

2.3.5 D-二聚体水平比较 4个研究[3，7，10-11]报道了D-二聚体水平，异质性检验结果为P<0.000 01，I2=99%，采用随机效应模型进行分析，结果表明，与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组D-二聚体水平明显降低[MD=-0.05，95%CI（-0.08，-0.02），Z=3.02，P=0.003]，见图7。

2.3.6 血小板计数比较 5项研究[5，8-9，16，19]报道了血小板计数水平，异质性检验结果为P=0.04，I2=61%，采用随机效应模型进行分析，结果表明，与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组血小板计数差异无统计学意义[MD=-3.63，95%CI（-8.30，1.03），Z=1.53，P=0.13]，见图8。

2.3.7 敏感性分析本研究中逐一排除某研究重新进行Meta分析的结果与排除前比较，改变不明显，在转变模型后结果改变也不明显，表明本研究Meta分析结果稳定可靠。

3 讨论

DVT是骨科手术常见的并发症，尤其多发于THA术后。中医学在防治DVT方面具有独特的优势。DVT属中医学“脉痹”“股肿”等范畴。手术及术后卧床等因素损伤患者气血，“气为血帅”，气虚则血行不畅，加之手术致血脉损伤，血溢脉外，离经之血停于体内，以致瘀血阻于络道。脉络滞塞不通，不通则痛。络道阻塞，营血回流受阻，水津外溢，聚而为湿，停滞肌肤则肿。血瘀阻络，瘀久化热，故有患肢温度升高。瘀血结聚，则表浅络脉显露。正如《备急千金要方》记载：“久劳，热气盛，为湿热所折，气结筋中”，“气血瘀滞则痛，脉道阻塞则肿，久瘀而生热。”故“湿”“热”“瘀”为本病的基本病机，而清热利湿、活血祛瘀则为本病的基本治则。

本研究共纳入17篇文献，共计受试者1542例，疗程7～21 d不等。结果表明，与单纯使用低分子肝素比较，低分子肝素联合中药组DVT发生率明显降低，凝血酶原时间明显延长，活化部分凝血活酶时间明显延长，FIB水平明显降低，D-二聚体水平明显降低，提示中药与低分子肝素具有协同抗凝作用。安全性方面，2组比较血小板计数差异无统计学意义，表明中药未增加低分子肝素诱导的血小板减少的发生率。17篇文献中采用的中药均以丹参、红花、川芎、当归等活血祛瘀药物为主，辅以黄芪、党参等补气行血，或薏苡仁、苍术、泽泻等利水渗湿，或黄柏、金银花等清热解毒，共奏清热利湿、活血祛瘀之功。

本研究存在一定局限性，所纳入的17篇文献极少描述具体的随机分配方法，随机和隐藏方法不详，多数研究未提及是否采用盲法，文献质量不高。且纳入的研究疗程长短不一，缺乏长期随访。另外，“漏斗图”不对称分布，提示可能存在发表偏倚。因此，尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。

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