降钙素原对尿路感染儿童膀胱输尿管反流的诊断价值及其关联性

康 艳 张 林

·论著·

降钙素原对尿路感染儿童膀胱输尿管反流的诊断价值及其关联性

康 艳 张 林

目的 探讨降钙素原(PCT)对儿童尿路感染伴膀胱输尿管反流(VUR)的诊断价值及其关联。方法 纳入2012年1月1日至2015年12月31日湖南省儿童医院首次诊断为尿路感染且住院期间进行了PCT、CRP检测、排尿期膀胱尿道造影(VCUG)检查和尿液细菌定量培养的患儿，排除医院获得性尿路感染者和进行过尿道外科手术者。以VCUG作为金标准，以PCT和CRP为待测标准，将诊断为VUR的患儿分为无反流组和反流组(轻度反流亚组和重度反流亚组)。采集性别、月龄和VCUG信息，仅截取入院后24 h内行PCT和CRP检测的结果。比较PCT和CRP对VUR的诊断参数。结果 进入本文分析的尿路感染患儿156例，经VCUG确诊的VUR (反流组)58例，其中轻度反流亚组38例，重度反流亚组20例；无反流组98例。无反流组与反流组患儿月龄、男女比例差异无统计学意义(Z=-1.667,P=0.096；χ2=0.291，P=0.590)。PCT(ng·mL-1)和CRP(mg·L-1)反流组高于无反流组[1.01(0.78，1.28)vs0.40(0.10,0.60)和14.2(8.9,31.1)vs11.0(6.6,19.5)]，差异有统计学意义(Z=-7.863,P=0.000；Z=-2.327,P=0.02)。PCT无反流组与轻度反流亚组[0.99(0.68,1.16)]和重度反流亚组[1.57(0.93,1.96)]、CRP无反流组与重度反流亚组[28.9(12.7,45.2)]、PCT与CRP轻度反流亚组及重度反流亚组，差异均有统计学意义。CRP无反流组与轻度反流亚组[12.6(8.5,19.5)]，差异无统计学意义。PCT区分有无反流的最佳截值为0.77 ng·mL-1，敏感度为77.6%，特异度90.8%，ROC曲线下面积0.877(95%CI：0.811～0.943)。在控制了性别和CRP等因素的情况下，PCT≥0.77 ng·mL-1的尿路感染患儿VUR的风险是PCT<0.77 ng·mL-1的3.604倍。结论 PCT对于判断尿路感染患儿是否存在VUR具有一定的临床价值，可作为预测VUR的独立指标。

降钙素原； 儿童； 尿路感染； 膀胱输尿管反流； 优势比

尿路感染是儿科常见的感染性疾病之一，与泌尿道畸形特别是膀胱输尿管反流(VUR)密切相关[1]，原发性VUR在健康儿童中发病率为1%，而在尿路感染患儿中为20%～50%。VUR和反复尿路感染可导致持续性的肾脏损害和瘢痕化，从而可能引起高血压和慢性肾损害甚至肾衰竭[1]。目前，VUR的确诊依赖于排尿期膀胱尿道造影(VCUG)，VCUG是一种侵入性、具有一定辐射危险性的影像学检查，会给患儿带来一定的痛苦，并具有潜在的医源性感染风险[2]。本研究旨在探讨PCT对VUR患儿的诊断价值及其与反流严重程度的关系。

1 方法

1.1 尿路感染诊断标准 正规清洁中段尿(尿液停留在膀胱4～6 h)细菌定量培养出的革兰阳性球菌≥每毫升104菌落形成单位或革兰阴性杆菌≥每毫升105菌落形成单位。

1.2 研究对象纳入和排除标准 ①2012年1月1日至2015年12月31日湖南省儿童医院(我院)诊断为尿路感染的连续住院患儿，②首次发生尿路感染年龄为1个月至17岁的患儿，③住院24 h内进行了PCT及CRP检测、VCUG检查和尿液细菌定量培养等。排除医院获得性尿路感染者和进行过尿道外科手术者。

1.3 VCUG适应证[3]和结果判读 本文以VCUG作为金标准判断VUR。①首次发热性尿路感染者先行泌尿系统超声检查，若超声结果异常，则在感染控制后行VCUG检查；②对较严重肾积水或超声提示存在输尿管扩张、囊肿及膀胱憩室、膀胱壁增厚和后尿道扩张可能的患儿行VCUG检查。由2名高年资放射科医师双盲情况下对结果进行判读，若结果不一致则进行科内会诊，以会诊结论作为最终结果。

1.4 VCUG分级标准和分组 根据VCUG判断有无VUR[4]，并结合国际VUR放射学诊断分级系统[5]对有反流者进行分级(Ⅰ～Ⅴ级)，分为无反流组和反流组[轻度反流亚组(Ⅰ～Ⅱ级)和重度反流亚组(Ⅲ～Ⅴ级)]。

1.5 PCT和CRP检测方法 在入我院24 h内的早晨7时空腹抽取静脉血3 mL，3 000 rpm离心10 min，分离血清，2 h内上机检测。PCT采用一步免疫测定夹心法和荧光检测原理，应用法国生物梅里埃公司与德国BRAHMS公司联合开发的mini VIDAS分析仪及PCT配套试剂上机检测。检出限为0.05 ng·mL-1。CRP根据免疫散射比浊原理，利用美国德灵公司BNII特定蛋白分析仪及其配套试剂上机检测，参考范围0～8.0 mg·L-1。

1.6 资料收集 采集住院病历中的性别、月龄和VCUG信息，仅截取入院24 h内的PCT和CRP检测结果行多因素分析。

1.7 统计学方法 先以shapiro-wilk w检验数据资料的正态性，月龄、PCT和CRP均呈偏态分布，以中位数(P25，P75)表示，反流组及无反流组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。无反流组、轻度及重度反流亚组间PCT和CRP比较采用kruskal-wallis检验，若有差异，采用Mann-Whitney秩和检验校正检验水准后再进行两两比较。PCT、CRP与VUR等级的相关性采用Spearman秩相关，分别以有或无VUR作为因变量，年龄等级(<12月龄及≥12月龄)、性别、PCT等级(<最佳截值及≥最佳截值)和CRP为自变量，进行二元logstic回归，以P<0.05为差异有统计学意义。以上所有统计过程均由SPSS 13.0完成。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间符合本文纳入标准的尿路感染患儿187例，排除非首发尿路感染15例、医院获得性尿路感染8例、肾脏发育不良者4例、已行尿道外科手术者4例，进入本文分析的尿路感染患儿156例，其中经VCUG确诊的VUR (反流组)58例(36.7%)，男31例，女27例， 中位月龄11.5(8.0,17.3)；轻度反流亚组38例，男24例，女14例，中位月龄 12.0(9.0,17.3)，重度反流亚组20例,男7例，女13例，中位月龄11.0(6.3,17.5)。无反流组98例,男48例，女50例，中位月龄17.0(9.0,37.3) 。无反流组与反流组患儿月龄(Z=-1.667,P=0.096)、男女比例(χ2=0.291，P=0.590)差异无统计学意义。

2.2 无反流组和反流组PCT及CRP的比较 PCT (ng·mL-1)反流组高于无反流组[1.01(0.78，1.28)vs0.40(0.10,0.60)], 差异有统计学意义(Z=-7.863,P=0.000)。CRP(mg·L-1)反流组高于无反流组, [14.2(8.9,31.1)vs11.0(6.6,19.5)], 差异有统计学意义(Z=-2.327,P=0.02)。PCT无反流组低于轻度反流亚组[0.99(0.68,1.16)]和重度反流亚组[1.57(0.93,1.96)]，差异均有统计学意义(Z=-6.231，P<0.001；Z=-6.176，P<0.001)。CRP无反流组与轻度反流亚组[12.6(8.5,19.5)]差异无统计学意义(Z=-0.834，P=0.404)，与重度反流亚组[28.9(12.7,45.2)]差异有统计学意义(Z=-3.318，P=0.001)。PCT和CRP轻度反流亚组及重度反流亚组差异有统计学意义(Z=-3.257，P=0.001；Z=-2.994，P=0.003)。

2.3 PCT、CRP与VUR分级的相关性 PCT、CRP与VUR等级的相关系数r分别为0.651 (P<0.001)和 0.228 (P=0.004), PCT与CRP的相关系数为0.142 (P=0.078)。

2.4 PCT及CRP区分有无反流的诊断参数 图1显示，PCT区分有无反流的最佳截值为0.77 ng·mL-1，CRP区分有无反流的最佳截值为12.3 mg·L-1。表1显示，PCT的敏感度为77.6%，特异度90.8%，ROC曲线下面积0.877(0.811～0.943)；CRP敏感度65.5%，特异度56.1%，ROC曲线下面积0.612(0.521～0.702)。

图1 PCT及CRP区分非VUR与VUR的ROC曲线

2.5 VUR患病风险的logistic回归 鉴于CRP敏感度和特异度均低于70%， 不适宜作为区分有无反流的指标，将CRP作为单因素纳入VUR患病风险的logistic回归中。单因素分析中CRP及PCT等级差异有统计学意义，行多因素logistic回归分析，在控制了性别和CRP等因素的情况下，PCT≥0.77 ng·mL-1的尿路感染患儿VUR的风险是PCT<0.77 ng·mL-1的3.604倍。

表2 VUR患病风险多因素分析

注 logistic回归赋值：性别女=0，男=1；PCT<0.77 ng·mL-1=0，PCT≥0.77 ng·mL-1=1

3 讨论

本研究中，经尿液细菌培养确诊的符合纳入标准的尿路感染患儿共156例，根据VCUG结果确定存在反流患儿58例，中位年龄11.5个月，无反流患儿98例，中位年龄17.0个月，患病者男女比例差异无统计学意义(χ2=0.291，P=0.590)。提示应着重关注2岁以下婴幼儿尿路感染及其合并VUR的早期识别与治疗。

对于何时进行VCUG以确诊VUR，2007年中国一个专家共识[3,6]认为：对年龄<2岁、尿路感染伴发热的患儿，经核素肾静态扫描(99mTc-DMSA)检测显示有肾损害或B超显像泌尿系统异常者均应进行VCUG。然而，50%～80%患儿的VCUG结果无异常，说明无必要进行VCUG检查的患儿，存在高成本侵入性的辐射风险[2]。因此，近年来国内外不少学者致力于寻找一种新的更便捷的检测手段以解决这一难题。

PCT是一种无激素活性的降钙素前肽物质，在系统性、严重细菌性感染的早期，血清PCT即可显著升高，并维持8～24 h，对于尿路感染的诊断与鉴别诊断具有一定的临床价值[7,8]。相对于VCUG，PCT的检测较为简便、标准化且结果稳定，受检测者主观因素影响较小。本研究中尿路感染伴反流患儿的PCT(中位数1.01 ng·mL-1)及CRP(中位数14.2 mg·L-1)水平均高于非反流患儿的PCT(中位数0.40 ng·mL-1)及CRP(中位数11.0 mg·L-1)，这与文献报道[7]的结果相似，说明这两种炎症标志物对区分VUR具有一定的临床价值。本研究中PCT与VUR等级存在较强相关性(r=0.651，P<0.001)，而CRP与VUR等级的相关性较弱(r=0.228，P=0.004)，与文献报道[8,9]的变化趋势类似。PCT水平随着VUR级别的增加(即反流严重程度的增加)呈现逐渐升高趋势，可能因VUR级别增加，肾脏瘢痕形成的危险性增加，导致PCT水平呈现相应的逐级升高趋势[10]。ROC曲线提示，对于区分VUR及非VUR，PCT具有较高的敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值及曲线下面积，诊断性能优于CRP，与以往的报道结果一致[8,10]。CRP虽然是常用的传统炎性反应的早期指标，但易受多种因素影响而对细菌感染缺乏特异性，敏感性亦低于PCT，于炎症反应8～12 h后才开始升高，且浓度升高与临床预后并不相关。国外学者建议以PCT=0.5 ng·mL-1作为截断值，将定量PCT检测值作为二分类变量以评估不同VUR级别与PCT的关系[10,11]，本研究根据ROC曲线下面积取得PCT及CRP的最佳截值，进行VUR患病风险的logistic回归显示：PCT≥0.77 ng·mL-1的患儿发生VUR的危险性是PCT<0.77 ng·mL-1患儿的3.6倍，国外研究者Mortazavi及Halimi-Asl[9,12]得出了类似的结论。提示对于就诊疑似VUR的尿路感染患儿，结合PCT对VUR较高的阳性预测值(83.3%)，PCT值高低可初步预测VUR的患病风险以及判断VUR的严重程度，从而减少不必要的VCUG检查[9,11]。

本研究仅纳入了住院患儿，门诊也存在符合纳入标准的患儿，存在病例选择偏倚；因条件限制，未行核素肾静态扫描(99mTc-DMSA)对尿路感染患儿的肾脏损害及瘢痕形成情况的评估；对VUR危险因素的Logistic回归分析回顾性研究，仅纳入了年龄、性别、PCT及CRP等；存在就诊前抗生素治疗史，对尿液细菌培养结果、PCT和CRP水平有一定的影响。

综上所述，本研究中PCT对于对儿童尿路感染伴VUR的识别及分级的预测具有一定的临床价值，有助于减少不必要的VCUG。同时，高水平PCT可能可作为预测VUR的独立指标。

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

Diagnosticvalueandassociationofprocalcitoninwithurinarytractinfectionsandvesicoureteralrefluxinchildren

KANGYan,ZHANGLin

(DepartmentofClinicalLaboratory,HunanChildren'sHospital,Changsha410007,China)

Corresponding Author：ZHANG Lin, E-mail: juujing@sina.com

ObjectiveTo explore the diagnositc value and association with procalcitonin(PCT) in children with urinary tract infection and vesicoureteral reflux(VUR). MethodsFrom Jan 1st2012 to Dec 31st. 2015, children admitted with the first urinary tract infection from in-patient of one hospital were recruited in the study, all the patients performed the detection of PCT, CRP, VCUG and urine bacterial culture. Children with hospital acquired urinary tract infection, or experienced with urinary tract operation were excluded. All patients were divided into non-VUR group and VUR group(including mild VUR subgroup and severe VUR subgroup), as well as sequential grades according the results of VCUG(gold standard). Data of PCT, CRP(detected within 24 h of admission), urine bacterial culture, ultrasonography of the urinary system, voiding cystourethrography(VCUG)were collected for analyzing. Diagnositic performances of PCT and CRP in VUR were compared.ResultsAmong 156 children included, 58 had VUR (including 38 cases of mild VUR and 20 cases of severe VUR),98 had no VUR, there was no difference in age and sex between VUR and non-VUR groups(Z=-1.667,P=0.096；χ2=0.291，P=0.590). Levels of PCT (ng·mL-1) and CRP (mg·L-1) in the VUR group[1.01(0.78，1.28)vs0.40(0.10,0.60)；14.2(8.9,31.1)vs11.0(6.6,19.5)] were significantly higher than the non-VUR group(Z=-7.863,P=0.000；Z=-2.327,P=0.02). There were statisitical differences in PCT level among groups of non-VUR, mild VUR subgroup[0.99(0.68,1.16)], and severe VUR subgroup[1.57(0.93,1.96)]. There were statisitical differences in CRP level between groups of non-VUR and severe VUR subgroup[28.9(12.7,45.2)]. There were statisitical differences in PCT and CRP level between mild VUR subgroup and severe VUR subgroup. But there was no statisitical difference in CRP level between non-VUR and mild VUR subgroups[12.6(8.5,19.5)]. The best cutoff of PCT to discriminate VUR and non-VUR was 0.77 ng·mL-1, with the sensitivity of 77.6%, specificity of 90.8%, AUC ROC of 0.877(0.811～0.943). After adjusting for sex, CRP and other confounding factors, the risk of children with PCT≥0.77 ng·mL-1was 3.604 times higher than children with PCT<0.77 ng·mL-1.ConclusionProcalcitonin may play a role in determining the presence of vesicoureteral reflux in children with urinary tract infections, and may be independently used to predict the VUR.

Procalcitonin; Children; Urinary tract infection; Vesicoureteral reflux; Odds ratio

湖南省儿童医院检验科 长沙，410007

张林，E-mail: juujing@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.06.008

2016-08-12

2016-11-18)